divendres, 25 de setembre del 2020

Alteracions del sistema d’interferó expliquen part dels casos crítics de Covid-19

A data d’avui hi ha en el món 7,5 milions de casos actius detectats d’infecció per SARS-CoV-2, dels quals uns 63 mil són casos greus o crítics. Tenim, doncs, un ample ventall de manifestacions de la infecció per SARS-CoV-2, des de l’infectat asimptomàtic fins a l’infectat la vida del qual corre perill. Des de l’esclat de la pandèmia s’atribueixen a la covid-19 gairebé 1 milió de morts. Molt s’ha escrit sobre aquesta diversitat de manifestacions, des de menys d’un refredat a una pneumònia letal. S’ha parlat de l’edat com a factor de risc, i de tota una llista de co-morbilitats que empitjorarien el pronòstic. S’ha postulat també que la quantitat d’inòcul inicial o la via de contagi, a través de la càrrega viral, tindria un paper (a més càrrega, més afectació). Però també s’ha investigat la diversitat dels factors del sistema immunitari com a elements de protecció o de patogenicitat. Aquesta setmana la revista Science publica dos articles que estudien la relació entre alteracions del sistema immunitari de l’interferó de tipus I i casos crítics de covid-19. Zhang et al. han estudiat alteracions congènites d’aquesta sistema en casos de covid-19 que amenaçaven la vida del pacient. Bastard et al. han detectat auto-anticossos contra interferons de tipus I en casos igualment amenaçadors de covid-19. Certament, aquests factors expliquen únicament una porció minoritària dels casos crítics de covid-19, però ajuden a subratllar l’important rol que juga l’interferó com a primera barrera de contenció en la infecció del SARS-CoV-2.

Alteracions congènites del sistema immunitari de l’interferó en casos crítics de covid-19

Zhang et al., en comparar 659 pacients de covid-19 amb una pneumònia que els duia al llindar de la mort amb 534 pacients de covid-19 asimptomàtics o amb símptomes benignes, trobaven que en els primers hi havia una major presència de variants rares associades amb una possible pèrdua de funció de 13 gens implicats en el sistema immunitari de l’interferó de tipus I a través de TLR3 i IRF7. Aquesta sistema immunitari juga un paper en contenció de les infeccions del virus de la grip, i és un exemple de la immunitat innata o inespecífica. Zhang et al. han comprovat experimentalment que aquestes variants haurien de conduir a una pèrdua de funció d’aquest sistema en 23 dels 659 casos crítics de covid-19 estudiats. Això suposa un 3,5% dels casos, i hi trobem persones d’edats de 17 a 77 anys. Les variants de pèrdua de funció són trets autosòmics (dels cromosomes no-sexuals), que poden ésser al·lels recessius o dominants. Els fibroblasts humans amb aquestes mutacions són efectivament vulnerables a la infecció per SARS-CoV-2. Zhang et al. creuen, doncs, que errors d’aquesta mena podrien explicar els casos crítics de covid-19 que s’han donat en persones sense co-morbilitats de risc ni amb un historial previ d’infeccions severes.

L’estudi s’emmarca en el COVID Human Genetic Effort. Cal destacar la generositat dels familiars i metges que col·laboraren perquè hi participessin 659 pacients crítics (74,5% homes) de pneumònia, des del mes de vida a 99 anys. D’aquests pacients, moriren el 13,9%. De les seves mostres es feren seqüències de genoma sencer (per a 364 pacients) o d’exoma total (per a 295 pacients).

L’estudi partia de la hipòtesi específica del rol de la immunitat d’interferó (IFN) de tipus I dependent de TLR3 i IRF7. Al capdavall, en casos crítics de pneumònia pel virus de la grup aquest sistema de defensa antiviral juga un paper reconegut. Amb aquest coneixement, es fixaven en tres gens: TLR3, IRF7 i IRF9. A partir de dades d’altres malalties virals hi afegiren 10 gens més relacionats amb aquest sistema: TICAM1/TRIF, UNC93B1, TRAF3, TBK1, IRF3, NEMO/IKBKG, IFNAR1, IFNAR2, STAT1 i STAT2.

Esquema del funcionament del sistema immunitari de l’interferó de tipus I

Dels 13 gens estudiats, 12 són autosòmics (el gen NEMO és en el cromosoma X). De les dades genòmiques pacients es rastrejà la presència de variants al·lèliques minoritàries. Quatre pacients presentaven variants bial·lèliques d’IRF7 o d’IFNAR1. Uns altres 113 pacients eren portadors de variants monoal·lèliques en 12 dels 13 gens estudiats. Algunes d’aquestes variants ja havien estat reportades com associades a casos crítics de pneumònia pel virus de la grip.

En la mostra de 534 controls que havien donat positiu per a SARS-CoV-2, però patien una forma asimptomàtica o lleu, tan sols trobaren una variant amb possible pèrdua de funció per al gen IRF7.

De les 118 variants trobades en els pacients, s’assajaren en sistemes in vitro de sobreexpressió 113 variants. D’aquests variants, 24 eren deletèries, bé per provocar una pèrdua d’expressió o una pèrdua de funció dels gens implicats. Les altres 89 variants eren bioquímicament neutres. Comptant això, resulta que eren 23 els pacients que portaven aquestes 24 variants deletèries. Ara bé, aquests 23 pacients no mostraven variants per a uns 417 gens relacionats amb el sistema immunitari. Segons aquests càlculs, un 3,5% dels casos crítics de covid-19 podrien ésser portadors de variants deletèries de gens implicats en el sistema d’interferó de tipus I.

De mostres d’aquests pacients s’obtingueren cèl·lules immunitàries (PHA-T), cèl·lules presentadores d’antígens (pDCs) i fibroblasts. Aquests assaigs permeteren de caracteritzar cadascuna de les variants amb impacte immunitari.

Tots aquests resultats assenyalarien que l’administració exògena d’interferó de tipus I podria tindre un benefici terapèutic per aquest subtipus de pacient crític de covid-19. En l’actualitat, es troba en curs un assaig clínic sobre l’administració per nebulització d’interferó beta-1.

Autoanticossos contra l’interferó de tipus I en casos crítics de covid-19

Bastard et al. reporten, d’un grup de 987 pacients amb casos crítics de pneumònia de covid-19, uns 101 que presentarien autoanticossos IgG contra components del sistema immunitari de l’interferó de tipus I. Concretament, 13 pacients presentaven autoanticossos contra l’IFN-ω, 36 pacients presentaven autoanticossos contra algun dels 13 tipus d’IFN-α, mentre que hi havia 52 que presentaven autoanticossos alhora contra IFN-ω i IFN-α. Encara n’hi havia alguns més que presentaven autoanticossos contra els altres tres interferons de tipus I. Bastard et al. han comprovat que aquests autoanticossos impedeixen que els interferons bloquegin la infecció SARS-CoV-2 en cultius cel·lulars. Paral·lelament, en un grup de 663 individus amb infecció per SARS-CoV-2 asimptomàtica o lleu, no s’hi trobaven pas aquests autoanticossos. I en un grup de 1227 persones negatives per a la covid-19, tan sols 4 persones presentaven alguns d’aquests autoanticossos. Dels 101 pacients crítics amb autoanticossos, la immensa majoria (95) són homes; tenen edats de 25 a 87 anys. Aquesta autoimmunitat es trobaria doncs rere el 12,5% dels casos crítics de covid-19 en homes, i en 2,6% dels casos crítics en dones.

Aquesta recerca resulta de la investigació sobre errors congènits del sistema d’interferó de tipus I en casos crítics de covid-19. L’aparició d’autoanticossos contra interferons de tipus I és un fenomen independent d’aquests errors congènits, però que produiria efectes semblants.

La població d’estudi es dividia en tres seccions:
- 987 pacients hospitalitzats en estat crític, amb perill de mort, per pneumònia de covid-19.
- 663 individus amb infecció per SARS-CoV-2 asimptomàtica o lleu.
- 1227 mostres d’individus que feien de controls sans, en el sentit que eren mostres recollides abans de l’inici de la pandèmia de covid-19.

D’aquestes mostres de plasma o sèrum, s’assajaren per citometria de flux la presència d’anticossos IgG contra IFN-α2 i IFN-ω. En 135 dels 987 pacients crítics (13,7%) s’hi detectava una elevada intensitat de fluorescència. D’aquests 135 pacients, n’hi havia 49 que presentaven anticossos alhora contra IFN-α2 i IFN-ω, 45 pacients que tan sols en tenien contra IFN-α2 i 41 pacients que tan sols en tenien contra IFN-ω.

En 2 casos, hom disposava de mostres de plasma recollides abans de la infecció de SARS-CoV-2, i en elles ja es registrava la presència d’autoanticossos. Cal pensar, doncs, que els autoanticossos preexistien a la infecció per SARS-CoV-2.

En 15 pacients es detectaven també autoanticossos contra altres citocines (IFN-γ, GM-CSF, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-22, IL-17A, IL-17F, TNF-β). Però no tots aquests autoanticossos eren neutralitzats, i de fet alguns d’ells eren presents també en les mostres de controls sans i en mostres de casos lleus de covid-19.

En cultius primaris de leucòcits, l’exposició a aquests autoanticossos conduïa a l’abolició de la fosforilació de STAT1. Això és un indici de la capacitat dels autoanticossos de neutralitzar la funcionalitat d’interferons de tipus I.

En un model d’infecció per SARS-CoV-2 en cultiu cel·lular, l’IFN-α2 és capaç de blocar la infecció. Ara bé, en presència d’autoanticossos específics, aquesta acció protectora s’esvaeix.

Lligams:

- Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Qian Zhang, Paul Bastard, Zhiyong Liu, Jérémie Le Pen, Marcela Moncada-Velez, Jie Chen, Masato Ogishi, Ira K. D. Sabli, Stephanie Hodeib, Cecilia Korol, Jérémie Rosain, Kaya Bilguvar, Junqiang Ye, Alexandre Bolze, Benedetta Bigio, Rui Yang, Andrés Augusto Arias, Qinhua Zhou, Yu Zhang, Fanny Onodi, Sarantis Korniotis, Léa Karpf, Quentin Philippot, Marwa Chbihi, Lucie Bonnet-Madin, Karim Dorgham, Nikaïa Smith, William M. Schneider, Brandon S. Razooky, Hans-Heinrich Hoffmann, Eleftherios Michailidis, Leen Moens, Ji Eun Han, Lazaro Lorenzo, Lucy Bizien, Philip Meade, Anna-Lena Neehus, Aileen Camille Ugurbil, Aurélien Corneau, Gaspard Kerner, Peng Zhang, Franck Rapaport, Yoann Seeleuthner, Jeremy Manry, Cecile Masson, Yohann Schmitt, Agatha Schlüter, Tom Le Voyer, Taushif Khan, Juan Li, Jacques Fellay, Lucie Roussel, Mohammad Shahrooei, Mohammed F. Alosaimi, Davood Mansouri, Haya Al-Saud, Fahd Al-Mulla, Feras Almourfi, Saleh Zaid Al-Muhsen, Fahad Alsohime, Saeed Al Turki, Rana Hasanato, Diederik van de Beek, Andrea Biondi, Laura Rachele Bettini, Mariella D’Angio, Paolo Bonfanti, Luisa Imberti, Alessandra Sottini, Simone Paghera, Eugenia Quiros-Roldan, Camillo Rossi, Andrew J. Oler, Miranda F. Tompkins, Camille Alba, Isabelle Vandernoot, Jean-Christophe Goffard, Guillaume Smits, Isabelle Migeotte, Filomeen Haerynck, Pere Soler-Palacin, Andrea Martin-Nalda, Roger Colobran, Pierre-Emmanuel Morange, Sevgi Keles, Fatma Çölkesen, Tayfun Ozcelik, Kadriye Kart Yasar, Sevtap Senoglu, Şemsi Nur Karabela, Carlos Rodríguez Gallego, Giuseppe Novelli, Sami Hraiech, Yacine Tandjaoui-Lambiotte, Xavier Duval, Cédric Laouénan, COVID-STORM Clinicians, COVID Clinicians, Imagine COVID Group, French COVID Cohort Study Group, CoV-Contact Cohort, Amsterdam UMC Covid-19, Biobank, COVID Human Genetic Effort, NIAID-USUHS, TAGC COVID Immunity Group, Andrew L. Snow, Clifton L. Dalgard, Joshua Milner, Donald C. Vinh, Trine H. Mogensen, Nico Marr, András N. Spaan, Bertrand Boisson, Stéphanie Boisson-Dupuis, Jacinta Bustamante, Anne Puel, Michael Ciancanelli, Isabelle Meyts, Tom Maniatis, Vassili Soumelis, Ali Amara, Michel Nussenzweig, Adolfo García-Sastre, Florian Krammer, Aurora Pujol, Darragh Duffy, Richard Lifton, Shen-Ying Zhang, Guy Gorochov, Vivien Béziat, Emmanuelle Jouanguy, Vanessa Sancho-Shimizu, Charles M. Rice, Laurent Abel, Luigi D. Notarangelo, Aurélie Cobat, Helen C. Su, Jean-Laurent Casanova. Science (2020)

- Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Paul Bastard, Lindsey B. Rosen, Qian Zhang, Eleftherios Michailidis, Hans-Heinrich Hoffmann, Yu Zhang, Karim Dorgham, Quentin Philippot, Jérémie Rosain, Vivien Béziat, Jérémy Manry, Elana Shaw, Liis Haljasmägi, Pärt Peterson, Lazaro Lorenzo, Lucy Bizien, Sophie Trouillet-Assant, Kerry Dobbs, Adriana Almeida de Jesus, Alexandre Belot, Anne Kallaste, Emilie Catherinot, Yacine Tandjaoui-Lambiotte, Jeremie Le Pen, Gaspard Kerner, Benedetta Bigio, Yoann Seeleuthner, Rui Yang, Alexandre Bolze, András N. Spaan, Ottavia M. Delmonte, Michael S. Abers, Alessandro Aiuti, Giorgio Casari, Vito Lampasona, Lorenzo Piemonti, Fabio Ciceri, Kaya Bilguvar, Richard P. Lifton, Marc Vasse, David M. Smadja,Mélanie Migaud, Jérome Hadjadj, Benjamin Terrier ,Darragh Duffy ,Lluis Quintana-Murci, Diederik van de Beek, Lucie Roussel, Donald C. Vinh, Stuart G. Tangye, Filomeen Haerynck, David Dalmau, Javier Martinez-Picado, Petter Brodin, Michel C. Nussenzweig, Stéphanie Boisson-Dupuis, Carlos Rodríguez-Gallego, Guillaume Vogt, Trine H. Mogensen, Andrew J. Oler, Jingwen Gu, Peter D. Burbelo, Jeffrey Cohen, Andrea Biondi, Laura Rachele Bettini, Mariella D'Angio, Paolo Bonfanti, Patrick Rossignol, Julien Mayaux, Frédéric Rieux-Laucat, Eystein S. Husebye, Francesca Fusco, Matilde Valeria Ursini, Luisa Imberti, Alessandra Sottini, Simone Paghera, Eugenia Quiros-Roldan, Camillo Rossi, Riccardo Castagnoli, Daniela Montagna, Amelia Licari, Gian Luigi Marseglia, Xavier Duval, Jade Ghosn, HGID Lab, NIAID-USUHS Immune Response to COVID Group, COVID Clinicians, COVID-STORM Clinicians, Imagine COVID Group, French COVID Cohort Study Group, The Milieu Intérieur Consortium, CoV-Contact Cohort, Amsterdam UMC Covid-19 Biobank, COVID Human Genetic Effort, John S. Tsang, Raphaela Goldbach-Mansky, Kai Kisand, Michail S. Lionakis, Anne Puel, Shen-Ying Zhang, Steven M. Holland, Guy Gorochov, Emmanuelle Jouanguy, Charles M. Rice, Aurélie Cobat, Luigi D. Notarangelo, Laurent Abel, Helen C. Su, Jean-Laurent Casanova. Science (2020).

- Covid Human Genetic Effort.