Una població d’home anatòmicament modern en l’estepa freda del nord d’Europa de fa 45.000 anys

Paleoantropologia: Fa uns 45.000 anys la dispersió de l’home anatòmicament modern (Homo sapiens) a l’Euràsia Occidental coincideix amb el declivi i extinció de l’home arcaic autòcton (Homo neanderthalensis). En descriure aquests processos és vital el rol d’arqueòlegs especialitzats en isòtops estables com és el cas de Sarah Pederzani. Avui la revista Nature publica un article amb ella d’autora primera i corresponsal en el que els isòtops estables permeten datar en 45.000 anys d’antiguitat restes d’Homo sapiens trobades a Ilsenhöhle in Ranis, llavors una estepa freda. Aquestes restes es troben associades al tecnocomplex Lincombian-Ranisian-Jerzmanowician (LRJ), considerat de transició entre neandertals i sapiens. Pederzani et al. consideren que l’LRJ era realment connectat amb els sapiens en un moment en què aquests començaven a aparèixer a l’Europa Central. Els registres d’isòtops estables de dents equines de Ranis permeten Pederzani et al. de reconstruir les condicions climàtiques de Ranis en un període de 12500 anys des de l’època de LRJ fins al Paleolític Superior. El clima fou especialment fred fa 45000-43000 anys, però això no frenà l’expansió de l’home anatòmicament modern del tecnocomplex LRJ d’aquestes contrades.

Pederzani et al. han reconstruït les condicions de l'estepa freda de Ranis de fa 45.000 anys a partir de dents d'èquids que hi van viure.

La transició del Paleolític Mitjà al Paleolític Superior

La transició del Paleolític Mitjà al Paleolític Superior a Euràsia s’acompanya de la dispersió de l’home anatòmicament modern (Homo sapiens) i de la desaparició d’altres hominins, el més conegut dels quals és l’home de Neandertal (Homo neanderthalensis). Com més dades arqueològiques i genètiques s’acumulen més complexa sembla aquesta transició, amb diferències geogràfiques, i anades i tornades. Pederzani et al. consideren crucial determinar les condicions ambientals i climàtiques d’aquest període per interpretar aquesta complexitat.

Tradicionalment hom ha assumit que l’expansió dels sapiens a latituds elevades fou possible gràcies a fases relativament càlides del Pleistocè Tardà. Pederzani et al. ens presenten un contraexemple a partir de restes faunístiques d’Ilsenhöhle in Ranis, a Alemanya. Anàlisis múltiples d’isòtops estables permeten documentar les condicions climàtiques i ambientals de la contrada en temps del tecnocomplex LRJ, associat a una incursió de sapiens en la regió.

Altres recerques genètiques, proteòmiques i cronològiques han mostrat que el tecnocomplex LRJ s’associa amb poblacions sapiens de fa 45.000 anys en el que hauria estat una de les primeres dispersions de la nostra espècie al continent europeu. Pederzani et al. ens mostren que la regió era llavors una estepa freda.

Les primeres excavacions arqueològiques a Ranis les dirigí W. Hülle entre 1932 i 1938. Entre el 2016 i el 2022 s’hi feren noves excavacions per part de la TLDA i el MPI-EVA. El tecnocomplex LRJ s’associa amb les capes 9 i 8 d’aquest jaciment, amb una antiguitat de 47.500-43.300 anys. S’hi han identificat restes de 12 individus identificats com a sapiens. Les dades zooarqueològiques i d’ADN de sediment indiquen ocupacions efímeres i de baixa intensitat: la majoria de restes de fauna foren acumulades per carnívors.

Pederzani et al. fan anàlisis d’isòtops estables d’oxigen, carboni, nitrogen, estronci i zinc sobre dents de Equus altrament datades pel radioisòtop carboni-14. S’analitza la bioapatita de l’esmalt, la dentina i la col·làgena de la mandíbula. Les dents abasten les capes 9-6 de Ranis, corresponents a una sèrie de més de 12 mil·lennis. Les proporcions d’isòtops estables en aquest material biològic informen de la temperatura estacional, la disponibilitat d’aigua i la coberta vegetal. També s’analitzen dents d’altres animals pel que als isòtops estables de zinc i d’estronci.

Metodologia

L’estudi multiisotòpic permet una reconstrucció d’aspectes climàtics, ambientals i ecològics. L’oxigen-18 informa de les condicions paleoclimàtiques. L’estronci-87 ajuda a establir l’origen geogràfic dels espècimens i a detectar-hi si són autòctons o migrants. El carboni-13 i el nitrogen-15 informen de la paleodieta i de la disponibilitat d’aigua.

Per a l’anàlisi només valien dents completament formades i mineralitzades. S’exclouen els primer molars M1. Les mostres de dentina o de mandíbula pesaven entre 300 i 600 mg. Les d’esmalt són esmicolades i convertides en fosfat d’argent per a l’anàlisi d’oxigen-18. La col·làgena s’extreu amb una desmineralització amb clorhídric, gelatinització i ultrafiltració.

12500 anys d’història a través de 16 espècimens dentaris equins

La datació per radiocarboni de 16 espècimens equins indica que tenen unes antiguitats d’entre 48.800 i 36.300 anys. Abasten, doncs, dotze mil·lennis llargs de la transició del Paleolític Mitjà al Superior.

Les dades de freqüència de l’isòtop oxigen-18 en el fosfat de l’esmalt dentari mostren cicles estacions sinusoidals en tots els espècimens. La freqüència pujaria en l’estiu i baixaria en l’hivern. La freqüència dels isòtops estronci-87 i -86 indicarien que aquests animals són compatibles amb les unitats litològiques de Turíngia. Aquests isòtops d’estronci correlacionen força amb la freqüència de l’isòtop zinc-66.

Els valors d’oxigen-18 en l’esmalt dentari varien al llarg d’aquests 12.000 anys. Els valors més baixos es corresponen al període de fa 45-43 mil anys, que seria el més fred de la sèrie. Els hiverns d’aquest període serien els més freds, i els estius els menys càlids, per bé que la diferència estacional seria la més considerable del període. Aquestes dades semblen corroborar-se amb les de nitrogen-15 de la dentina i de la col·làgena, igualment elevades.

Els valors de carboni-13 són més homogenis. Els valors de zinc-66 segueixen el patró habitual d’ésser més elevats en els herbívors (com el rinoceront llanut Coelodonta antiquitatis) i més baixos en els carnívors.

Els valors d’oxigen-18 també informen d’unes condicions de precipitació relativament eixutes. La disponibilitat d’aigua era especialment escassa en l’època hivernal.

A Ranis, fa 45-43 mil anys la temperatura atmosfèrica mitjana seria de 7 K menys que l’actual en l’estiu i de 15 K menys en l’hivern. L’amplitud tèrmica estacional pujava a 27 K (actualment és de 19 K).

L’anàlisi estatística indica que els èquids R10124, ETH-111922 i R10126, ETH-111920 són coetanis de l’humà R10875, ETH-127623 i d’altres restes humanes associades a dipòsits del tecnocomplex LRJ.

Els ossos amb marques de modificacions antropogèniques en dipòsits LRJ són majoritàriament de rens, però també n’hi ha d’èquids.

Els sapiens de les estepes fredes

Pederzani et al. ens ofereixen sobre les condicions en les que es desenvolupaven les poblacions d’home anatòmicament modern del tecnocomplex LRJ de l’Europa Central. Eren unes condicions climàtiques subàrtiques. L’ambient era fred i obert, especialment fa 45-43 mil anys. Malgrat unes condicions ambientals extremes, l’Homo sapiens era capaç de sobreviure.

Aquest període es correspon als estadis d’isòtops marins MIS 5 – MIS 3. Les dades d’oxigen-18 del fosfat dentari són de les més baixes que s’hagin registrat en èquids d’aquests estadis. Són fins i tot inferiors a les registrades a la cova de Bacho Kiron, a la Bulgària del Paleolític Superior Inicial. S’assemblen més a les dades del màxim glacial d’Escandinàvia i Rússia. Les temperatures mitjanes anuals serien inferiors als 0 °C, i les precipitacions tan baixes com ho són actualment a Rovaniemi. El clima deuria ser el propi d’una tundra freda subàrtica com les de les actuals Amderma i Pechora. Les temperatures mitjanes estivals no s’enfilaven més enllà del 12 °C, de manera que la presència d’arbrat seria gairebé impossible.

El fred intens de fa 45.000 anys fou precipitat pels esdeveniments de Dansgaard-Oeschger, i es correspondrien als estadials GS12 o GS13, quan a l’Europa central hi havia condicions semblants a les de l’actual Groenlàndia. Resulta admirable pensar en la supervivència d’aquests èquids d’estepa herbàcia freda. L’herbívor més nombrós, no obstant, seria el ren Rangifer tarandus.

Les poblacions humanes LRJ eren nòmades i feien un ús creixent del foc. La seva subsistència depenia de la caça de grans ramats salvatges de rens i d’altres herbívors de l’estepa freda. Pederzani et al. els anomena generalistes climàticament resilients.

Lligams:

- Stable isotopes show Homo sapiens dispersed into cold steppes ~45,000 years ago at Ilsenhöhle in Ranis, Germany. Sarah Pederzani, Kate Britton, Manuel Trost, Helen Fewlass, Nicolas Bourgon, Jeremy McCormack, Klervia Jaouen, Holger Dietl, Hans-Jürgen Döhle, André Kirchner, Tobias Lauer, Mael Le Corre, Shannon P. McPherron, Harald Meller, Dorothea Mylopotamitaki, Jörg Orschiedt, Hélène Rougier, Karen Ruebens, Tim Schüler, Virginie Sinet-Mathiot, Geoff M. Smith, Sahra Talamo, Thomas Tütken, Frido Welker, Elena I. Zavala, Marcel Weiss & Jean-Jacques Hublin. Nature (2024).

Genotips diploides de 1600 humans antics per descriure les poblacions postglacials de l’Euràsia Occidental

Genòmica de poblacions: Morten E. Allentoft, Martin Sikora i Eske Willerslev són els tres autors corresponsals d’un article publicat avui a la revista Nature sobre genòmica humana de poblacions de l’Euràsia Occidental durant l’actual període postglacial. Allentoft et al. són especialment interessats en les migracions humanes produïdes en aquesta regió durant l’Holocè. El grup de recerca de Sikora treballa en la intersecció entre la paleogenòmica humana i la paleoepidemiologia. En aquest treball Allentoft et al. presenten la seqüenciació de 317 genomes humans de l’Euràsia del nord i de l’oest principalment dels períodes mesolític i neolític. Els sumen a dades ja publicades per deduir els genotips diploides de 1600 humans antics. L’anàlisi que en fan mostra l’existència d’una gran divisió que segueix com a frontera la línia que uneix la Mar Negra i la Mar Bàltica. Això és especialment manifest en les poblacions caçadores-recol·lectores del Mesolític, de forma que se les pot diferenciar entre occidentals i orientals. L’arribada del Neolític tingué diferents manifestacions a l’est i a l’oest de la citada línia. A l’oest, la introducció de l’agricultura provocà uns desplaçaments de llinatges a gran escala i en moltes àrees la substitució dels llinatges caçadors-recol·lectors fou gairebé total. En canvi, a l’est no hi hagué cap substitució substancial. Si la transició neolítica suposà ja una disminució del nivell de relació a l’oest, cal esperar a 4000 anys abans del present per veure un fenomen semblant a l’est dels Urals. Allentoft et al. ho atribueixen a la persistència de grups localitzats caçadors-recol·lectors a l’est dels Urals. La difusió del llinatge vinculat a la cultura Yamnaya dissolgué la barrera entre est i oest en el decurs del mil·lenni precedent. Allentoft et al. remarquen que els Yamnaya descendien en part de poblacions caçadores-recol·lectores del Don Mitjà. Encara a l’est els Yamnaya haurien rebut una aportació genètica de poblacions associades a la cultura de les àmfores globulars. Fenòmens de substitució semblants s’haurien donat a la Sibèria Occidental, amb un flux que arribaria fins al llac Baikal.

Allentoft et al. ens mostren les xarxes de major relació genètica entre les poblacions humanes de diverses etapes de l’Holocè. Les migracions prehistòriques tindrien un efecte profund i durador sobre la diversitat genètica de les poblacions eurasiàtiques.

Les migracions en la conformació de les poblacions humanes de l’Euràsia Occidental

La diversitat genètica de les poblacions humanes actuals de l’Euràsia Occidental ha quedat marcada per tres grans migracions prehistòriques:
- la de l’home anatòmicament modern, caçador-recol·lector, que ocupa la regió fa uns 45.000 anys.
- la dels pagesos neolítics que hi arriben fa uns 11.000 anys procedents de l’Orient Mitjà.
- la de pastors esteparis que es difonen fa uns 5.000 anys des de l’Estepa Pòntica.

L’entrada en l’actual període post-glacial suposà l’obertura de rutes de colonització que marcaren una divisió entre les poblacions occidentals de caçadors-recol·lectors (WHG en l’acrònim anglès, presents a Europa Occidental i Central) i les poblacions orientals (EHG). Els WHG serien descendents de les cultures epigravetiana, aziliana i epipaleolítica (identificades en el clúster de Villabruna). Els EHG, a més d’aquesta aportació, haurien rebut l’aportació d’una població siberiana del Paleolític Superior (ANE en l’acrònim anglès).

Entre els WHG del Mesolític hi ha diferències regionals. Així, entre els caçadors-recol·lectors de la Península Ibèrica hi ha una barreja local continuada, mentre que a Gran Bretanya i a l’Europa nord-occidental hi ha una major homogeneïtat, vinculada a la colonització de terres deslliurades del gel.

La formació dels EHG s’hauria donat fa 13.000-15.000 anys, seguint una clina en sentit oest-est. Els EHG de la Regió Bàltica i de l’actual Ucraïna tindrien una major afinitat amb el clúster Villabruna. Els EHG de l’actual Rússia haurien rebut una major aportació ANE.

Les poblacions mesolítiques de la Península Escandinava tindrien aportacions variades de WHG i EHG.

La línia de la Mar Bàltica a la Mar Negra separaria dues formes de transició neolítica. A l’est les societats caçadores-recol·lectores subsistiren per més temps. Així cultures neolítiques de l’estepa asiàtica central i del cinturó de la taigà russa visqueren canvis culturals (indústria lítica, introducció de la ceràmica) i econòmics (major diferenciació social) bo i retenint un estil de vida caçador-recol·lector.

Tant a l’est com a l’oest les innovacions neolítiques procedien d’Orient Mitjà, com ho manifesten les plantes i els animals domèstics de la nova economia. El procés de neolitització a bona part d’Europa s’acompanya de l’arribada d’immigrants d’origen anatòlic. En el cas de la Península Ibèrica són aquests pagesos d’origen anatòlic i egeu els que introdueixen el neolític en el litoral mediterrani i atlàntic i no és sinó gradualment que es barrejaran amb les poblacions locals caçadores-recol·lectores. Quelcom semblant passà a l’Europa sud-oriental i central. A Gran Bretanya, en canvi, la introducció de l’agricultura per poblacions continentals comportà una substitució completa de la població caçadora-recol·lectora.

A la Regió Bàltica la neolitització no alterà inicialment l’economia caçadora-recol·lectora, i l’agricultura i la ramaderia no s’introduïren fins fa uns 4800 anys amb la cultura de la ceràmica cordada (CWC en l’acrònim anglès).

A la Ucraïna Oriental coexistiren durant mil·lennis grups caçadors-recol·lectors mesolítics amb grangers neolítics arribats de l’oest.

Fa uns 5000 anys començà la ràpida difusió de la cultura Yamnaya, relacionada amb pobles pastoralistes de l’estepa de la primera Edat de Bronze, potser descendents d’EHG i caçadors-recol·lectors del Caucas (CHC en l’acrònim anglès). Aquesta difusió s’acompanyà de la CWC i cultures relacionades.

Allentoft et al. pretenen investigar aspectes d’aquests processos formatius a escala continental. Per fer-ho han seqüenciat els genomes de 317 individus les restes dels quals han pogut ser datades pel mètode del carboni-14 per espectrometria de masses amb accelerador (272 individus han estat datats en aquest mateix treball, 30 en altres treballs previs i 15 ho han estat per context arqueològic). Són individus principalment d’origen mesolític i neolític, que cobreixen la major part d’Euràsia (del Llac Baikal a la costa atlàntica, i d’Escandinàvia a l’Orient Mitjà). El més antic és del Paleolític Superior (fa 25.700 anys) i el més recent és del període medieval (fa 1200 anys), per bé que el 97% corresponen a la franja d’11.000-3.000 anys d’antiguitat. Les restes foren trobades en túmuls funeraris, coves, torbes i el fons marí.

Les dades d’aquests 317 individus han estat combinades amb les de bases genètiques fins a constituir una base de dades amb més de 1600 genomes antics diploides.

L’estructura genètica a gran escala

L’ADN antic d’aquests 317 individus era extret o bé del ciment dental o d’ossos petris. La profunditat de cobertura anava de 0,01× a 7,1×. Un mètode computacional fou aplicat a aquests 317 individus i a unes 1300 seqüències ja publicades per imputar-los genotips basats en 8,5 milions de polimorfismes mononucleotídics. Resultaren 1664 genomes antics diploides, dels quals foren exclosos d’anàlisi ulterior uns 71 per manca de relacions amb els altres o per un excés de contaminació estimada.

Aquests genomes foren analitzats per components principals (PCA) i agrupats pel model ADMIXTURE.

L’estructura de poblacions caçadores-recol·lectores després del darrer màxim glacial

La base de dades inclou 113 genomes de caçadors-recol·lectors, dels quals 79 foren seqüenciats en aquest estudi. L’individu NEO283 fou trobat a la Cova Kotia Klde, de Geòrgia, i té una antiguitat de 26.000 anys: un 76% del seu llinatge es correspondria a una població caçadora-recol·lectora del Paleolític Superior de l’Euràsia Occidental i la resta a una població eurasiàtica basal.

Les divisions ancestrals profundes de les poblacions eurasiàtiques haurien estat establertes en les primeres dispersions posterior al darrer màxim glacial (fa uns 20.000 anys) i persistiren durant tot el Mesolític. Si els WHG tindrien el seu origen predominantment en el Caucas, els EHG tindrien aportacions d’origen siberià.

NEO694 és un individu caçador-recol·lector de fa 9200 anys de les Coves de Santa Maira (Castell de Castells, La Marina Alta). La seva ascendència és predominantment WHG del sud d’Europa amb aportacions del Paleolític Superior possiblement de la cultura magdaleniana.

NEO646 és un individu mesolític de fa 8200 anys de El Mazo (Astúries). La seva ascendència indicaria un flux procedent dels Balcans, potser relacionat amb la introducció de micròlits geomètrics.

NEO113 i NEO212, de Golubaya Krinitsa (Don Mitjà), amb una antiguitat de 7300 anys, testimonien el contacte genètic de poblacions del Caucas amb població de la regió estepària.

Les grans transicions genètiques d’Europa

La zona a ponent de la línia que va de la Mar Negra a la Mar Bàltica hauria experimentat durant la transició neolítics uns grans desplaçaments de llinatge: les poblacions caçadores-recol·lectores haurien estat desplaçades per pagesos d’origen anatòlic. L’entrada d’aquest llinatge anatòlic es produí en un extens període de 3000 anys, començant pels Balcans (fa 8700 anys) i concloent a Dinamarca (fa uns 5900 anys).

La zona a llevant de l’esmentada línia no visqué els mateixos desplaçaments de llinatge, malgrat trobar-se a la mateixa distància d’Anatòlia. La continuïtat de llinatge s’acompanyà de la persistència de grups caçadors-recol·lectors que ja empraven ceràmica tot i no adoptar ni l’agricultura ni la ramaderia.

La divisió entre oest i est es començà a trencar fa uns 5000 anys. Poblacions de l’Estepa Eurasiàtica s’escamparen a banda i banda. Aquesta segona transició demogràfica marxà a un ritme molt més ràpid que la primera. En pocs segles passà del Bàltic oriental (fa 4800 anys) a l’Europa Occidental (fa 4200 anys).

Aquesta població estepària tindria un 65% d’ascendència en les poblacions caçadores-recol·lectores del Don Mitjà i un 35% en poblacions caçadores-recol·lectores del Caucas. Parlem de pobles caçadors-recol·lectors ceràmics vinculats a les tombes de tipus Mariupol.

La difusió del llinatge estepari fou diferent en cada regió. A la Península Ibèrica encara es mantingué en més d’un 50% els llinatges neolítics. A Escandinàvia, en canvi, aquest percentatge no arribà al 15%. Els llinatges esteparis s’associen a cultures com la CWC, mentre que els llinatges neolítics ho fan a la d’Amfores Globulars (GAC en l’acrònim anglès).

A l’est dels Urals

A l’est dels Urals la ceràmica arribà aviat procedent de l’Àsia Oriental. Les poblacions caçadores-recol·lectores eren complexes, amb assentaments permanents i, de vegades, fortificats. Allentoft et al. ens presenten dades de 38 individus pertanyents a diferents cultures.

En aquesta regió l’arribada de llinatges de l’estepa es produeix a fa 4600 anys relacionat amb la cultura Yamnaya. Hi ha una segona aportació, fa 3700 anys, relacionada amb les cultures del Bronze de Sintashta i Andronovo.

Genètica i cultura

Allentoft et al. proven de derivar indicis socioculturals de les seves dades paleogenètiques. Les relacions genètiques es dilueixen en períodes de creixement de la població efectiva, i augmenten en períodes de migracions.

Les dades d’homozigositat dels individus estudiats (detectable en 29 dels 1396 de la base de dades) indica que els aparellaments consanguinis no eren habituals.

Lligams:

- Population genomics of post-glacial western Eurasia. Morten E. Allentoft, Martin Sikora, Alba Refoyo-Martínez, Evan K. Irving-Pease, Anders Fischer, William Barrie, Andrés Ingason, Jesper Stenderup, Karl-Göran Sjögren, Alice Pearson, Bárbara Sousa da Mota, Bettina Schulz Paulsson, Alma Halgren, Ruairidh Macleod, Marie Louise Schjellerup Jørkov, Fabrice Demeter, Lasse Sørensen, Poul Otto Nielsen, Rasmus A. Henriksen, Tharsika Vimala, Hugh McColl, Ashot Margaryan, Melissa Ilardo, Andrew Vaughn, Morten Fischer Mortensen, Anne Birgitte Nielsen, Mikkel Ulfeldt Hede, Niels Nørkjær Johannsen, Peter Rasmussen, Lasse Vinner, Gabriel Renaud, Aaron Stern, Theis Zetner Trolle Jensen, Gabriele Scorrano, Hannes Schroeder, Per Lysdahl, Abigail Daisy Ramsøe, Andrei Skorobogatov, Andrew Joseph Schork, Anders Rosengren, Anthony Ruter, Alan Outram, Aleksey A. Timoshenko, Alexandra Buzhilova, Alfredo Coppa, Alisa Zubova, Ana Maria Silva, Anders J. Hansen, Andrey Gromov, Andrey Logvin, Anne Birgitte Gotfredsen, Bjarne Henning Nielsen, Borja González-Rabanal, Carles Lalueza-Fox, Catriona J. McKenzie, Charleen Gaunitz, Concepción Blasco, Corina Liesau, Cristina Martinez-Labarga, Dmitri V. Pozdnyakov, David Cuenca-Solana, David O. Lordkipanidze, Dmitri En’shin, Domingo C. Salazar-García, T. Douglas Price, Dušan Borić, Elena Kostyleva, Elizaveta V. Veselovskaya, Emma R. Usmanova, Enrico Cappellini, Erik Brinch Petersen, Esben Kannegaard, Francesca Radina, Fulya Eylem Yediay, Henri Duday, Igor Gutiérrez-Zugasti, Ilya Merts, Inna Potekhina, Irina Shevnina, Isin Altinkaya, Jean Guilaine, Jesper Hansen, Joan Emili Aura Tortosa, João Zilhão, Jorge Vega, Kristoffer Buck Pedersen, Krzysztof Tunia, Lei Zhao, Liudmila N. Mylnikova, Lars Larsson, Laure Metz, Levon Yepiskoposyan, Lisbeth Pedersen, Lucia Sarti, Ludovic Orlando, Ludovic Slimak, Lutz Klassen, Malou Blank, Manuel González-Morales, Mara Silvestrini, Maria Vretemark, Marina S. Nesterova, Marina Rykun, Mario Federico Rolfo, Marzena Szmyt, Marcin Przybyła, Mauro Calattini, Mikhail Sablin, Miluše Dobisíková, Morten Meldgaard, Morten Johansen, Natalia Berezina, Nick Card, Nikolai A. Saveliev, Olga Poshekhonova, Olga Rickards, Olga V. Lozovskaya, Olivér Gábor, Otto Christian Uldum, Paola Aurino, Pavel Kosintsev, Patrice Courtaud, Patricia Ríos, Peder Mortensen, Per Lotz, Per Persson, Pernille Bangsgaard, Peter de Barros Damgaard, Peter Vang Petersen, Pilar Prieto Martinez, Piotr Włodarczak, Roman V. Smolyaninov, Rikke Maring, Roberto Menduiña, Ruben Badalyan, Rune Iversen, Ruslan Turin, Sergey Vasilyev, Sidsel Wåhlin, Svetlana Borutskaya, Svetlana Skochina, Søren Anker Sørensen, Søren H. Andersen, Thomas Jørgensen, Yuri B. Serikov, Vyacheslav I. Molodin, Vaclav Smrcka, Victor Merts, Vivek Appadurai, Vyacheslav Moiseyev, Yvonne Magnusson, Kurt H. Kjær, Niels Lynnerup, Daniel J. Lawson, Peter H. Sudmant, Simon Rasmussen, Thorfinn Sand Korneliussen, Richard Durbin, Rasmus Nielsen, Olivier Delaneau, Thomas Werge, Fernando Racimo, Kristian Kristiansen & Eske Willerslev. Nature (2024).

La zosurabalpina com a possible antibiòtic clínic contra les infeccions per CRAB

Farmacologia: Sota l’acròstic CRAB hom fa referència a les soques de Acinetobacter baumannii que són resistents als antibiòtics beta-lactàmics de la classe dels carbapenems. Aquest bacteri és considerat un patogen emergent a escala global bo i més quan hom disposa de poques opcions de tractament. Caldria el desenvolupament d’una nova classe d’antibiòtics per fer-hi front, cosa que no s’ha esdevingut per a aquest bacteri des de fa mig segle. Per això la premsa s’ha fet ressò d’una recerca coordinada per Michael A. Lobritz i Kenneth A. Bradley, i que avui apareix en forma d’un article a la revista Nature, amb Claudia Zampaloni com a primera autora. Zampaloni et al. reporten la identificació i optimització d’antibiòtics peptídics macrocíclics lligats (MCP) amb una activitat antibacteriana potent contra CRAB. Aquesta nova classe d’antibiòtics actua contra la paret cel·lular bacteriana com ho fan els antibiòtics beta-lactàmics, però ho fa a través del blocatge del transport de lipopolisacàrid des de la membrana interna a la membrana exterior. Concretament inhibeixen el complex LptB₂FGC essencial per a la deposició del lipopolisacàrid que ha de formar la paret cel·lular. Zampaloni et al. expliquen que un membre d’aquesta classe d’antibiòtics MCP, RG6006, designat com a zosurabalpina, és un candidat clínic capaç de combatre soques de CRAB altament resistents aïllades de pacients. Ho han comprovat tant en models in vitro com en ratolins. Més enllà de si aquest candidat o altres membres d’aquesta classe arriben a la pràctica clínica, Zampaloni et al. consideren important haver demostrat que LptB₂FGC pot constituir una diana terapèutica en el tractament d’infeccions invasives per CRAB.

La zosurabalpina té un efecte bactericida a través de la inhibició del transportador de lipopolisacàrid LptB₂FGC

La necessitat de nous antibiòtics

Fa vuit dècades escasses que els antibiòtics aparegueren en la pràctica mèdica. Són considerats amb justícia un dels fonaments de l’atenció sanitària moderna, i sense ells no hi hauria hagut avenços en matèria de transplantaments o de tractaments oncològics. Però els tractaments amb antibiòtics també actuen com una pressió selectiva sobre els patògens infecciosos de forma que hi promouen l’augment de bacteris resistents a antibiòtics. Les resistències bacterianes són considerades una pandèmia silenciosa que cada any augmenta en termes de morbilitat i mortalitat. Això és especialment cert pel que fa a bacteris gramnegatius, i en el cas d’Acinetobacteri baumannii les formes resistents a antibiòtics constitueixen una amenaça crítica i urgent.

A. baumannii és l’espècie més freqüent del complex A. baumannii-calcoaceticus (ABC), integrat per patògens bacterians oportunistes que provoquen infeccions invasives en pacients hospitalitzats i/o amb malalties crítiques. Són responsables d’una bona part de la pneumònia nosocomial i d’infeccions nosocomials sanguínies. Els CRAB són les variants d’A. baumannii que no responen a carbapenems, i de fet han deixat obsoleta aquesta classe d’antibiòtics. Hom ha hagut de recórrer a alternatives com antibiòtics de la classe de la polimixina, o a nous antibiòtics beta-lactàmics com cefiderocol o durlobactam; o fins i tot a còctels experimentals de bacteriòfags. Tot i amb tot, la mortalitat per infeccions invasives CRAB és del 40% al 60%.

Zampaloni et al. han identificat i optimitzat els MCPs lligats, una nova classe d’antibiòtics, i d’aquests han seleccionat un candidat clínic, la zosurabalpina. Aquests MCPs actuen sobre la maquinària de transport del lipopolisacàrid (LPS), cosa que no fa cap antibiòtic clínic adreçat a Acinetobacter. La selecció de la zosurabalpina es basà en propietats antibacterianes i farmacococinètiques in vitro que s’han confirmat en models animals d’infecció per A. baumannii d’ampli espectre de resistències.

L’aplicació de MCPs contra A. baumannii

Un total de 44.985 pèptids macrocíclics (MCPs) procedents de Tranzyme Pharma foren assajats contra una col·lecció de soques bacterianes patògenes. Un grup de compostos amb activitat bacteriana compartien una subunitat tripeptídica (L-ornitina-L-ornitina-L-N-metiltriptòfa) i un lligam difenilsulfur que tancava l’anell. Entre aquests compostos RO7036668 tenia una concentració inhibitòria mínima de 4 mg/L contra A. baumannii ATCC 19606; alhora no era gens efectiu contra altres bacteris gramnegatius, i ben poc contra bacteris grampositius i llevats. RO7036668 no tenia propietats citotòxiques. En substituir la L-ornitina central amb una L-lisina i fer modificacions en l’anell benzènic s’obtingué el compost RO7075573, que era entre 4 i 64 vegades més potent que RO7036668 contra un panell de soques de A. baumannii.

A través del perfil de l’activitat antibacteriana de RO7075573 i d’altres MCPs, comparat amb el d’altres antibiòtics, Zampaloni et al. sospitaren que eren davant d’una nova diana.

En un model d’infecció subcutània de ratolins amb la soca CRAB ACC00535, RO7075573 era capaç d’induir una protecció completa front la sèpsia letal. En un model de ratolins neutropènics, RO7075573 era capaç de reduir la càrrega bacteriana.

La tolerabilitat de RO7075573

Administrat a rates RO7075573 provocava reaccions adverses en forma de caiguda de paràmetres lipídics degut a una agregació de vesícules de lipoproteïna.

Zampaloni et al. desenvoluparen una segona generació zwitteriònica de MCPs que no era tan lipofílica. El membre més prometedor d’aquesta segona generació rebria el nom de zosurabalpina: combinava una potent activitat contra A. baumannii multiresistent amb una baixa capacitat de precipitació de plasma.

El mecanisme d’acció

A través de l’estudi de mutants espontanis de A. baumannii, Zampaloni et al. aprofundiren en el mecanisme d’acció de la zosurabalpina. En un morbidostat seleccionaven mutacions que conferien una major resistència a la zosurabalpina. Aquestes mutacions afectaven gens implicats en la biosíntesi i transport de LPS: LptF i LptG. Els productes d’aquests gens són proteïnes del complex LptB₂FGC.

Seran els assaigs clínics en humans ja en marxa els que determinaran el potencial de la zosurabalpina com a antibiòtic front les infeccions invasives per CRAB.

Lligams:

- A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter. Claudia Zampaloni, Patrizio Mattei, Konrad Bleicher, Lotte Winther, Claudia Thäte, Christian Bucher, Jean-Michel Adam, Alexander Alanine, Kurt E. Amrein, Vadim Baidin, Christoph Bieniossek, Caterina Bissantz, Franziska Boess, Carina Cantrill, Thomas Clairfeuille, Fabian Dey, Patrick Di Giorgio, Pauline du Castel, David Dylus, Pawel Dzygiel, Antonio Felici, Fernando García-Alcalde, Andreas Haldimann, Matthew Leipner, Semen Leyn, Séverine Louvel, Pauline Misson, Andrei Osterman, Karanbir Pahil, Sébastien Rigo, Adrian Schäublin, Sebastian Scharf, Petra Schmitz, Theodor Stoll, Andrej Trauner, Sannah Zoffmann, Daniel Kahne, John A. T. Young, Michael A. Lobritz & Kenneth A. Bradley. Nature (2024).