diumenge, 28 de juny de 2020

La transmissió d’una innovació alimentària en el dofí mular indopacífic

Etologia: En la població de dofí mular indopacífic que viu a Shark Bay, a l’Austràlia Occidental, hi ha alguns individus que s’alimenten de preses atrapades dins de grans closques buides de gasteròpodes marins. En un article a Current Biology encapçalat per Sonja Wild analitzen com aquesta pràctica (que anomenen “shelling”) es difon entre els dofins. Wild et al. mostren, de fet, que les innovacions alimentàries en els dofins poden difondre’s socialment més enllà del vincle materno-filial, és a dir d’una manera no-vertical. Es tracta de la primera quantificació d’una tàctica de depredació apresa no-verticalment en un odontocet. La transmissió de comportaments culturals a través de l’aprenentatge social ha estat descrita en diversos animals no-humans. En la majoria de casos és una transmissió vertical, en la que els pares l’ensenyen a la progènie. La transmissió no-vertical pot fer-se entre individus de la mateixa generació (transmissió horitzontal) o, preferentment, des d’individus de més edat a més joves no directament relacionats (transmissió obliqua). Entre els dofins mulars indopacífics (Tursiops aduncus) de Shark Bay domina clarament la transmissió vertical de la mare a la cria pel que fa als comportaments depredadors. El mèrit de Wild et al. és haver aplicat una anàlisi de difusió basada en xarxa per tal d’identificar que el “shelling” es difon primàriament a través d’una transmissió no-vertical.


Fotografia de Brian W. Schallet que mostra un dofí mular indopacífic al Shark Bay Marine Park

Els dofins de la Badia dels Taurons

Aquest estudi fou concebut per Michael Krützen (del Departament d’Antropologia de la Universitat de Zürich), Simon J. Allen (de la School of Biological Sciences de la University of Bristol) i Sonja Wild (investigadora predoctoral de la Faculty of Biological Sciences de la University of Leeds). Les anàlisis estatístiques foren realitzades per Wild i William J. E. Hoppitt (de la University of Leeds). Wild recollí dades i redactà el primer esborrany.

La recerca fou finançada a través dels projectes que Krützen té amb la Fundació Nacional Suïssa per la Ciència, la SWRRFI d’Austràlia, la National Geographic Society, A.H. Schultz Stiftung, Claraz-Schenkung, Julius-Klaus Stiftung, i W.V. Scott Charitable Trust.

Els autors tenen paraules d’agraïment per a la Shark Bay Salt Pty. Ltd., i pels estudiants i voluntaris que contribuïren a la recollida de dades per a la Dolphin Innovation Project i la Shark Bay Dolphin Research.

Els subjectes d’aquest estudi són els dofins mulars indopacífics (Tursiops aduncus) que viuen de manera salvatge en el golf occidental de la Shark Bay, a Western Australia. Les dades genètiques s’obtingueren a través d’un sistema remot de presa de biòpsies, dins del marc del permisos concedits pel Department of Biodiversity, Conservation and Attractions i el Department of Agriculture and Food. Els protocols foren aprovats pels comitès d’ètica animal de la University of Western Australia, la Murdoch University i la Universitat de Zuric.

Les dades utilitzades foren recollides entre el 2007 i el 2018, dins de les observacions fetes des de vaixell, amb la base en la població de Useless Loop. Cada vegada que el vaixell s’acostava a un grup de dofins, els observadors prenien les dades de localització (per GPS) i determinaven la composició del grup a través de la identificació fotogràfica d’individus. Els individus que es trobaven a menys de 10 metres d’un altre dofí durant els primers cinc minuts de cada encontre eren considerats part del mateix grup. Tots els casos de comportament de “shelling” (la captura d’una closca de gasteròpode marí per consumir els peixos que hi haguessin amagats a dins) eren anotats, indicant la identitat del dofí que ho feia. Aquests individus rebien la designació de “shellers”.

Les biòpsies es prenien de forma oportunista després de cinc minuts d’observacions comportamentuals. S’adreçaven a individus dels que no s’hagués tingut mostra prèvia. Per prendre-la utilitzaven un rifle modificat del calibre 0,22, amb el que disparaven dards de policarbonat amb puntes d’acer inoxidable. Els teixits recollits d’aquesta manera eren guardats en una solució de dimetil-sulfòxid (20%) saturada amb clorur de sodi, a una temperatura de 4°C. En arribar al laboratori, aquestes mostres eren dutes al congelador de -80°C.

En total s’extragué ADN de 295 mostres. El genotipat es feia per tres PCR múltiplex d’un total de 27 loci microsatèl·lits, acoblada amb una seqüenciació ulterior.

Del 293 mostres s’obtingué un genotip per a 24-27 loci, i fou a partir d’elles que es calculà el grau de relació biparental diàdica. Així es podia identificar si dos individus eren mig germans (relació de 0,25), pare i fill (relació de 0,5), germans complets (relació de 0,5), cosins germans (relació de 0,125) o si no tenien cap parentiu (relació de 0). Com que els hàbits de depredació en els dofins mulars indopacífics s’aprenen bàsicament de la mare, de les mostres d’ADN es realitzà una amplificació del fragment D-Loop de l’ADN mitocondrial (d’herència materna) per tal d’assignar cada individu a un llinatge matern. En les mostres analitzades s’identificaren els haplotips A, B, D, E, H, F, I i K. A nivell d’anàlisi, aquests haplotips es condensaren en tres haplogrups: E, D i “altres”.

Al mateix temps, de cada mostra individual es feien PCR dels loci ZFX i SRY per tal de determinar el sexe de l’individu.

En l’anàlisi de difusió basat en xarxa (NBDA) cal combinar una bona mida mostral amb la qualitat de dades. D’aquesta manera, convé excloure individus dels quals tan sols s’han fet unes poques observacions, per tal que la qualitat de les dades augmenti encara que sigui en detriment de la mida mostral. Així, Wild et al. tan sols tingueren en compte les de 538 individus, dels quals s’havien fet un mínim de cinc avistaments.


Localitzacions de les observacions utilitzades en aquest estudi

L’hàbit de pescar amb closques buides

Entre el 2007 i el 2018, en el marc de 5278 encontres amb grups de dofins, s’identificaren un total de 1.035 individus diferents. En aquests observacions es detectaren 42 casos de consum de closca (“shelling event”), realitzats per 19 individus de tres llinatges mitocondrials diferents. Certament, el “shelling” és un hàbit rar, però Wild et al. alerten que és un comportament que se sol despatxar en pocs segons i que, per tant, és fàcil que passi desapercebut als observadors. Per això tingueren en compte una submostra de 310 individus pels quals hi havia hagut un mínim d’11 observacions. D’aquests 310 individus, 15 eren “shellers” (6 femelles i 9 mascles).

Per investigar la via de transmissió d’aquest comportament, Wild et al. realitzaren una anàlisi de difusió d’ordre d’adquisició. En aquesta tècnica es combinen les dades de xarxa social (el fet que dos individus pertanyin al mateix grup), d’entorn (el fet que dos individus es trobin en ambients semblants) i de genètica (el fet que dos individus tinguin una relació de parentiu). D’acord amb aquests models, els resultats indicarien que la transmissió d’aquest comportament seria eminentment social. Que el comportament sigui “descobert” de manera individual, o que sigui “heretat”, no encaixa amb les dades. Tampoc no seria un aprenentatge vertical, transmès per la mare a la progènie. Quedaria, doncs, una transmissió social no-vertical, incloses la transmissió horitzontal (entre individus de la mateixa generació) o l’obliqua (entre un individu d’una generació anterior i un de més jove).

La transmissió social del “shelling” semblaria més efectiva en grups petits que no pas en grups més grans. Aquesta transmissió social sembla independent de factors com el sexe, l’haplotip mitocondrial o la fondària marina. Existeixen, però, diferències en la velocitat d’aprenentatge relacionada amb l’haplotip, de manera que els dofins amb haplotip D i E ho fan molt més ràpidament que els altres haplotips.

Wild et al. ofereixen la primera prova quantitativa d’un comportament alimentari de transmissió no-vertical en un odontocet. Caldrà ampliar la base de dades d’observacions per poder distingir si és una transmissió obliqua o horitzontal. Pel que se sap, aquesta transmissió dependria de la durada i freqüència de proximitat entre el “demostrador” i l’“aprenent”, i seria més efectiva en grups més petits, on les relacions interindividuals serien més focalitzades. En els dofins de Shark Bay, aquestes relacions més estretes són típiques entre mascles de grups socials més cohesius, però les femelles també mostren alts nivells de tolerància social.

Wild et al. contrasten la pràctica del “shelling” amb la de l’“sponging”. L’“sponging” s’aprèn de manera vertical, sobretot apresa per les filles a partir de la mare, en el marc de l’adopció de les mateixes àrees de pesca (els dofins mulars de Shark Bay són en aquest sentit matrilocals). El “shelling”, però, seria una estratègia més oportunista, que no requereix l’especialització de l’“sponging”.

La recopilació de dades esclarirà aspectes com ara el percentatge de dofins que adquireixen el “shelling” de manera asocial, és a dir de forma individual (Wild et al. ho estimen en un 43%). El “shelling”, com el “sponging”, són exemples d’ús d’eines de pesca per part dels dofins. En el “shelling” el dofí utilitza la closca buida d’un gasteròpode marí per atrapar preses. Després de mantindre-la submergida, el dofí treu la closca de l’aigua, i la sacseja per fer caure el peix o peixos que hi hagin entrat.



Lligams:
- Integrating Genetic, Environmental, and Social Networks to Reveal Transmission Pathways of a Dolphin Foraging Innovation. Sonja Wild, William J.E. Hoppitt, Simon J. Allen, Michael Krützen. Current Biology (2020).
- Shark Bay Dolphin Research.

divendres, 26 de juny de 2020

Els mukupírnids en l’evolució dels vombatiformes

Paleontologia: Robin Beck és el primer autor d’un report que descriu a partir d’un espècimen de marsupial diprotodontià de la Formació Namba d’Austràlia del Sud, de 25-26 milions d’anys d’antiguitat, una “nova família”, la dels mukupírnids, a partir d’aquesta “nova espècie” designada com a Mukupirna nambensis. L’espècimen preserva característiques cranials i post-cranials de l’esquelet d’un animal que visqué en l’Oligocè Tardà. Hi ha pocs espècimens tan complets de marsupials fòssils d’aquesta antiguitat a Austràlia. Beck et al. consideren Mukupirna nambensis entre els vombatiformes, entre les formes modernes dels quals tenim els uombats (família dels vombàtids) i els coales (família dels fascolàrctids). Dels vombatiformes ja s’havien descrit diverses famílies fòssils, però la dels mukupírnids presenta alguns trets morfològics divergents. Beck et al. assenyalen diversos aspectes del crani i de les dents que situen els mukupírnids a mig camí entre els uombats actuals i els wynyàrdids fòssils. M. nambensis devia ésser una espècie de capacitats excavadores, però amb una massa corporal considerable (143-171 kg, cinc vegades la d’un uombat modern) no seria un perforador de túnels. Beck et al. també defineixen la superfamília Vombatoidea, integrada per vombàtids i mukupírnids. M. nambensis evidenciaria com algunes adaptacions excavadores serien més antigues en els vombatoids a l’aparició de molars de creixement continu (hipselodonts), que s’hauria generalitzat entre els vombàtids a partir del Miocè. Els molars dels ancestres dels vombatiforms eren selenodonts, amb una morfologia que veiem entre els coales (fascolàrctids) i en els ilàriids fòssils. De la selenodòntia hom passà a la selenofodòntia present en el wynyardiids i vombatoids, i d’allà a la bunolofodòntia dels vombatiforms, i encara després a la lofodòntia plena dels diprotodontoids. La mida corporal de M. nambensis no seria del tot excepcional entre els vombatiformes, i hi hauria altres cinc llinatges del grup que haurien assolit de manera independent aquestes dimensions, alguns dels qual també ho feren en l’Oligocè tardà.


Crani AMNH FM 102646 que ha servit d’holotip a l’espècie “Mukupirna nambensis”, en visió ventral (b), visió ventromedial de la regió rostral del costat dret (b) i visió ventromedial de la regió posterior del costat dret.

Els vombatiforms

Richard H. Tedford (1925-2011) és comptat entre els autors. Des de la Division of Paleontology de la American Museum of Natural History, de New York, realitzà nombrosos contribucions sobre la fauna mastològica de l’Era Terciària australiana.

Robin M. D. Beck és investigador del Ecosystems and Environment Research Centre, de la School of Science, Engineering and Environment, de la University of Salford, a Manchester. També és membre del PANGEA Research Centre, de la School of Biological, Earth and Environmental Sciences, de la University of New South Wales, Sydney, centre al qual pertanyen també Michael Archer i Karen H. Black.

Julien Louys és membre del Australian Research Centre for Human Evolution, del Environmental Futures Research Institute, de la Griffith University, de Queensland.

Philippa Brewer és investigadora del Department of Earth Sciences, del Natural History Museum, de London.


El uombat comú (“Vombatus ursinus”) és una de les tres espècies vives de uombats

Actualment, del clade dels vombatiformes tan sols resten tres espècies de la família dels vombàtids (Vombatus ursinus, Lasiorhinus latifrons i Lasiorhinus krefftii) i una de la família dels fascolàrctids (Phascolarctos cinereus), és a dir tres espècies de uombat i una espècia de coala.


El coala (“Phascolarctos cinereus”) és la quarta espècie vivent de vombatiform

Els vombatiforms són de vegades considerats un subordre dins de l’ordre dels diprotodontis (Diprotodontia). Dins d’aquest mateix ordre tindríem els falangèrids (Phalangerida), dins dels quals trobem els opòssums, els cangurs, els wallabis i les rates-cangur. En l’actualitat els falangèrids són força més diversos que els vombatiforms, però si comptem les formes fòssils de vombatiforms veiem un tàxons altament divers. Hi hagué entre els palorquèstids herbívors grans, de la mida d’un tapir. Hi hagué entre els tilacoleònids els “lleons marsupials”. De fet, el clades dels vombatiforms encara presentava una diversitat considerable a l’entrada del Pleistocè, durant el qual s’extingiren els darrers representants dels palorquèstids, dels tilacoleònids i dels diprotodòntids. Durant el Pleistocè també s’extingiren diverses espècies de vombàtids i fascolàrtids, fins arribar a la situació actual, on aquestes famílies són integrades, respectives, per tres i una espècies.

La imatge dels uombats i coales actuals contrasta amb la dels vombatiformes fòssils més coneguts del Pleistocè: Diprotodon optatum feia més de 2 tones, Palorchestes azael fou la versió marsupial del tapir, i Thylacoleo carnifex era el senyor de la cadena tròfica de l’ecosistema on va viure. Però tan les espècies pleistocèniques com les holocèniques dels vombatiforms són organismes altament derivats, amb una notable especialització.

Per tal de reconèixer les relacions internes entre els vombatiforms, Beck et al. defensen l’estudi de fòssils de l’Oligocè i del Miocè. És a partir d’un crani i d’un esquelet postcranial parcial procedent de la Fauna Local Pinpa de la Formació Namba de la Conca del Llac Eyre (al cantó nord-oriental de l’estat d’Austràlia del Sud) que fan la descripció de l’espècie Mukupirna nambensis. Amb una antiguitat de 25-26 milions d’anys (Oligocè Tardà), és un dels marsupials fòssils més antics dels que s’han preservat elements de l’esquelet postcranial.

Mukupirna nambensis

Beck et al. consideren que Mukupirna nambensis mereix ésser inclosa en un gènere propi (Mukupirna) i en una família pròpia, Mukupirnidae. S’inclouria dins de la superfamília Vombatoidea (descrita per Kirsch en el 1968), dins de la infraordre Vombatomorphia (descrit per Aplin i Archer en el 1987), dins del subordre Vombatiformes (descrit per Woodburne el 1984) i dins de l’ordre Diprotodontia (descrit per Owen el 1866).

Beck et al. justifiquen no incloure Mukupirna nambensis en la família Wynyardiidae pel fet de posseir un premolar P3 que manca de cúspide posterolingual, una selenodòntia menys ben desenvolupada, un procés massetèric menys ben desenvolupats, vacuïtats palatals completament encerclades pels palatins, una cresta deltopectoral proporcionalment més llarga, un final distal més ample de l’húmer i un olècranon més llarg de l’ulna. A més, Mukupirina nambensis es caracteritza per una mida corporal considerable, que Beck et al. estimen en 143-171 kg.

D’altra banda, Mukupirna nambesis difereix de la família Vombatidae pel fet mancar de molars bilobats, retindre tres incisius superiors i el caní superior. Els vombàtids moderns són hipselodonts, és a dir que els creixen els premolars i molars durant tota la vida, reposant així el desgast: en canvi, en M. nambensis les arrels de premolars i molars són tancades.

L’holotip de M. nambensis és el fòssil catalogat com a QMAM 168 o com a AMNH FM 102646. Com indica aquesta designació es troba en la col·lecció de la Division of Paleontology del American Museum of Natural History. Fou estudiat originàriament per Dick Tedford. Els altres autors agraeixen a Ruth O’Leary la informació sobre la peça, així com el treball que hi va fer Carol Munson. La part cranial de la peça fa 197 mm de llarg, i es troba esclafada de tal manera que no s’ha preservat la superfície dorsal. La part postcranial inclou vèrtebres, costelles, les dues escàpules, el braç esquerre, el fèmur esquerre i dret, i alguns altres ossos. En la part cranial s’observa una dentició adulta però poc gastada. Cal pensar que es tractava d’un subadult o d’un jove adult.

Beck et al. consultaren a Peter Austin i al difunt Luise Hercus sobre la llengua dieri per tal de fer-la servir en la nomenclatura científica. Mukupirna és un compost llatí fet a partir dels mots dieri (diyari) “muku” (ossos) i “pirna” (gros). La llengua dieri és la pròpia de la zona que envolta el Llac Eyre.
L’adjectiu “nambensis” fa referència a la Formació Namba. L’holotip fou trobat, efectivament, en el Lloc C del Llac Pinpa, corresponent a la Formació Namba, dins de l’àrea del Llac Frome. La Formació Namba s’ha correlacionat, d’acord amb dades isotòpiques, foraminiferals, magnetostratigràfiques i radiomètriques, amb la Formació Etadunna, la qual s’estima d’una antiguitat de 24-26 milions d’anys, és a dir corresponent a l’Oligocè tardà.

El lloc de Mukupirna nambensis entre els vombatiforms

La morfologia craniodental de Mukupirna nambensis el situa a mig camí entre els wynyardiids (Namilamadeta, Muramura) i els vombàtids. Entre els vombatiforms, els molars superiors poden ésser lofodonts (com passa entre els diprotodòntids i els palorquèstids), completament selenodonts (com passa en els ilariids i els fascolàrctids) o bunodont-bunolofodonts (com és el cas dels tilacoleònids). En el cas de M. nambensis hom troba característiques selenolofodòntiques, intermèdies entre la lofodòntia i la selendòntia.

Algunes característiques dels ossos de l’extremitat anterior, indicarien que M. nambensis tenia capacitat excavadora similar a la dels uombats moderns (Lasiorhinus latifrons i Vombatus ursinus). Ara bé, el fet que hi manqui una cresta deltopectoral hipertrofiada indicaria que no seria un veritable excavador de llodrigueres.

Una anàlisi filogenètica

A través de 79 caràcters craniodentals i 20 caràcter postcranials, Beck et al. han realitzat una anàlisi filogenètica incloent-hi els vombatiformes prèviament coneguts. Mukupirna quedaria com el tàxon germà dels Vombatidae. Per això Beck et al. proposen definir els Vombatoidea com la suma dels Vombatidae i dels Mukupirnidae.

La mida corporal de Mukupirna nambensis

No és cosa fàcil estimar les dimensions d’un organisme a partir d’una col·lecció incompleta de dades esquelètiques fossilitzades. Aplicant-hi equacions de regressió a la circumferència femoral, obtenen un valor de 143 kg. Si consideren una combinació de les circumferències humeral i femoral, estimen una massa corporal de 171 kg. En qualsevol cas, es tractaria de cinc vegades més la massa corporal dels vombatiforms moderns.

L’ancestre comú darrer de tots els vombatiforms devia ésser un animal petit, de 5,5 kg, és a dir una mica inferior a la del coala modern. Dins dels vombatiforms haurien aparegut formes de més de 100 kg en sis llinatges independents (o set si hom assum que T. carnifex també superava els 100 kg).


La massa corporal en la filogènia dels vombatiforms

Mukupirna nambensis indicaria que algunes adaptacions a les excavació dels Vombatoidea aparegueren en un ancestre que encara presentava una dentició molar selenolofodonta. Dit d’una altra manera, que en la història evolutiva dels uombats, la capacitat excavadora aparegué abans que la hipselodòntia. Ara bé, M. nambensis no tenia la musculatura típica que permet als uombats ésser uns veritables excavadors de galeries.

Lligams:
- A new family of diprotodontian marsupials from the latest Oligocene of Australia and the evolution of wombats, koalas, and their relatives (Vombatiformes). Robin M. D. Beck, Julien Louys, Philippa Brewer, Michael Archer, Karen H. Black, Richard H. Tedford. Scientific Reports 10: 9741 (2020)

dissabte, 20 de juny de 2020

Un període fonamental de temps no pas superior a 1E-33 segons

Ahir la revista Physical Review Letters publicava un article de Garrett Wendel, Luis Martínez i Martin Bojowald, del Department of Physics de The Pennsylvania State University, sobre les implicacions físiques d’un període fonamental de temps. Wendel et al. exploren les conseqüències de descriure el temps, no pas com una coordenada contínua, sinó com un procés fonamental discontinu. El temps interactuaria, doncs, amb qualsevol sistema físic que mostrés una evolució temporal. És clar que la dinàmica resultant exigiria que aquest període fonamental de temps fos prou petit. Wendel et al. calculen un límit superior fort TC que seria de 10-33 s. Les tècniques actuals no poden mesurar períodes de temps fins i tot diversos ordres de magnitud superiors a aquest valor.

El temps de Planck

Max Planck proposà en el seu moment la definició d’unitats naturals a partir de les constants universals. Existeixen diferents variacions del “temps de Planck”, però la més habitual combina la velocitat de la llum en el buit (c), la constant de gravitació universal de Newton (G) i la constant modificada de Planck (ħ) en l’expressió ((ħG/c5)1/2), que equival a 5,39·10-44 segons. Alguns han suggerit que aquest “temps de Planck” no tan sols seria una “unitat natural” de temps sinó fins i tot el període fonamental de temps, la unitat indivisible de temps. Com que períodes temporals d’aquest ordre de magnitud queden fora de qualsevol tècnica cronomètrica disponible podem tractar de tota manera el temps com una coordenada contínua.

Garrett Wendel, Luis Martínez i Martin Bojowald, però, proposen una aproximació indirecta per aconseguir informació sobre el període fonamental de temps. Posem com a analogia la del moviment brownià que, a través de l’estudi per microscòpia òptica de grans de pol·len, conduí a la confirmació de la natura atòmica de la matèria, per bé que un gra de pol·len és set ordres de magnitud superior a un àtom. Val a dir que Wendel et al. han de fer un salt més ample, per la qual cosa requereixen un model físic detallat que magnifiqui la sensibilitat d’una mesura directa.

La mecànica quàntica d’un model físic del temps

Wendel et al. descriuen la mecànica quàntica d’un model físic del temps com a variable dinàmica i oscil·lant d’un rellotge físic. Això contrasta amb la visió del temps com a paràmetre extern monotònic. És des d’aquest model que troben un límit superior per a un període fonamental del temps de deu ordres de magnitud superior al temps de Planck. Ara bé, un temps de l’ordre de 10-33 s segueix ben lluny de les nostres capacitats tecnològiques de cronometria.

El primer problema d’aquest model sorgeix del requeriment d’unitaritat de l’operador d’evolució entre dos estats, ψ(0) i ψ(t), és a dir de Û(t)=exp(-i^Ĥt/ħ), on Ĥ és el halmitonià del sistema en evolució. Mantindre aquest requeriment per a tot valor de t faria impossible una variable temporal dinàmica i oscil·lant que tornés de nou al seu valor inicial després de cada cicle de rellotge. Aquesta variable temporal, a més, hauria d’ésser sotmesa a fluctuacions quàntiques sense una direcció preferida. Aquest problema és un dels obstacles a la quantiquització de sistemes relativístics generals on no hi ha temps absolut, és a dir al desenvolupament teòric de la gravetat quàntica o de la cosmologia quàntica en general.

En el 1950, Paul Dirac analitzà propietats generals de sistemes restringits quànticament rellevants per a sistemes relativístics. Dirac suggeria una construcció desparametritzadora que mostraria que el temps físic requereix una dinàmica restringida. Tant el temps com el sistema serien quantitzats en un model estès que inclouria tots els graus rellevants de llibertat, de manera que les energies de la variable temporal i del sistema haurien d’ésser exactament equilibrades.

Wendel et al. parteixen de l’equació de Friedmann per arribar a:
C = -Hmatèria(V) + 6πG·c-2·V·pV2 = 0

On V és el volum espacial (el cub del factor escalar a) i pV és el seu moment.

De forma relacionada, l’expansió de l’univers es pot descriure a través d’una funció V(φ) que determina el volum en referència al valor de l’escalar. Així el temps és inclòs en el subsistema físic, i no introduït com a coordenada externa.

Wendel et al. opten per fer ús d’una variable oscil·lant que entra un hamiltonia bàsic amb una energia cinètica estándar i un terme de potencial d’autointeracció sense límits més damunt. D’aquesta manera la variable de temps monotònic (τ) emergiria d’una variable fonamental oscil·lant (φ). El període de rellotge TC es deduiria a partir de l’equació de Schrödinger com a igual a 4H/λ. Aquest període TC seria molt inferior al període del sistema, la qual cosa explica que la dinàmica sigui indistingible del que sabem de la mecànica quàntica estàndard.

Els rellotges atòmics

La precisió relativa de mesura del temps per als rellotges atòmics recents és de 10-19, que treballen amb períodes de sistema de l’ordre de 2 femtosegons. Són rellotges que fan servir la transició 3P0 -> 1S0 de longitud d’ona de 698 nm. D’acord amb aquesta precisió, Wendel et al. obtenen una límit superior per a TC de 10-33 s. Si TC fos superior, no s’hauria pogut assolir aquest nivell de precisió. El desenvolupament de rellotges atòmics més precisos requeriria doncs que el valor de TC fos encara inferior. El més rellevant és que, tot i la diferència d’ordres de magnitud de precisió (de 10-19
s a 10-33 s), és possible deduir dels rellotges atòmics algunes característiques del període fonamental del temps.

Lligams:
- Physical Implications of a Fundamental Period of Time. Garrett Wendel, Luis Martínez, Martin Bojowald. Phys. Rev. Lett. 124: 241301 (2020).

divendres, 12 de juny de 2020

Les defuncions observades a Catalunya durant l’epidèmia de covid-19

Laura Muñoz Ortiz i Montse Mias, de l’Agència de Qualitat i Avaluació Sanitàries de Catalunya (AQuAS), i Anna Mompart Penina, de la Direcció General de Planificació en Salut del Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya, han realitzat una anàlisi de les defuncions observades i esperades durant l’epidèmia de covid-19 a Catalunya que apareix en forma d’informe ràpid a la web de l’AQuAS.
Novel Coronavirus SARS-CoV-2
Virions de SARS-CoV-2, l’agent causal de la covid-19, en una microelectrografia de transmissió obtinguda a la NIAID Integrated Research Facility de Fort Detrick, Maryland

Metodologia emprada

En aquest report, Muñoz et al. empren dades de defuncions enregistrades per covid-19 actualitzades a data de 25 de maig. Aquestes dades deriven, de fet, de la informació que rep el Departament de Salut de les empreses de serveis funeraris, que són complementades també amb les notificacions que recull el Servei d’Urgències de Vigilància Epidemiològica de Catalunya (SUVEC). Les empreses funeràries empren com a criteri allò que el metge ha fet constar com a causa de la mort en el certificat de defunció. Els certificats de defunció indiquen la covid-19 com a causa de la mort bé per una sospita clara derivada dels símptomes o per un positiu en una prova diagnòstica.
Muñoz et al. han analitzat de forma separada per homes i dones, i per tres grups d’edat (menors de 65 anys, de 65 a 74 anys, i de 75 anys en endavant). En alguns casos també s’ha tingut en compte el lloc de defunció, bàsicament si ha estat en residències o en altres entorns (hospital, domicili, etc.).
Com a població de referència per al càlcul de les taxes brutes de defunció es fan servir les dades del Registre Central d’Assegurats (RCA) del Servei Català de Salut, actualitzat a 31 de desembre del 2019.

Muñoz et al. han fet l’estimació de defuncions esperades a partir de dades diàries del Registre de mortalitat de Catalunya que abasten el període de l’1 de generl del 2015 al 31 de desembre del 2019. D’aquestes dades han obtingut una sèrie temporal, bo i aplicant-hi una regressió de Poisson per eliminar-hi tendències i mitjanes mòbils per eliminar-hi l’estacionalitat.

Com a dades observades es fan servir les del Registre Central d’Assegurats (RCA), abastant-hi totes les defuncions des de l’1 de desembre del 2019 al 24 d’abril del 2020.

De la comparació entre les “dades esperades” i les “dades observades” en pot resultar un “excés de defuncions”, és a dir que hi hagi més defuncions observades que esperades. Muñoz et al. defineixen el període d’excés de defuncions com els dies en què les morts esperades superen les morts observades de manera ininterrompuda. El percentatge d’excés de defuncions es calcula com el quocient entre l’excés de defuncions i les morts estimades.

Aquest percentatge d’excés de defuncions s’ha calculat de manera separa per dones i homes, pels tres grups esmentats d’edat i per regions sanitàries.

Les 12.146 defuncions causades per la covid-19 a Catalunya entre el 7 de març i el 25 de maig

Entre el 7 de març i el 25 de maig s’han registrat a Catalunya 12.146 defuncions causades per la covid-19 (el nombre seria 12.439 si tenim en compte les dades fins a l’11 de juny). Aquestes 12.146 defuncions suposen una taxa bruta de 158,7 morts per cada 100.000 habitants. De les 12.146 defuncions, 6.251 foren de dones (51,5%) i 5.895 foren d’homes (48,5%), la qual cosa es correspon a una taxa bruta de 160,4 defuncions per cada 100.000 dones i 157,0 defuncions per cada 100.000 homes.

El gros de la mortalitat es concentra en la població de més de 74 anys (9.919 defuncions, el 81,7%). De fet, les defuncions en menors de 65 anys suposen únicament el 6,4% del total (774). D’aquesta manera, la taxa bruta de defuncions per covid-19 és de 12,5 per cada 100.000 menors de 65 anys, i passa a 196,7 entre els 65-74 anys, i a 1369,8 defuncions per cada 100.000 majors de 74 anys. Això vol dir que, entre els majors de 74 anys, la covid-19 ha mort un 1,4% del total.
El pic de defuncions per covid-19 a Catalunya s’assolí el 31 de març, amb 400 defuncions diàries. Aquesta taxa diària de mortalitat es disparà a partir del 9 de març, i tingué un creixement exponencial en les dues setmanes següents. Les morts diàries no baixaren de 300 fins el 12 d’abril. La caiguda de la mortalitat fou més lenta que la pujada, i a data d’11 de maig encara se superaven les 50 morts diàries.

La mortalitat, en termes absoluts, és superior en els homes en els grups d’edat més jove (menors de 74 anys). Ara bé, com que la mortalitat es concentra entre els majors de 74 anys, i en aquest grup d’edat les dones són més nombroses que els homes, el resultat final són taxes brutes de mortalitat semblants entre els dos sexes. De tota manera, la taxa bruta de mortalitat entre els homes majors de 74 anys és de 1,5428% mentre que en les dones majors de 74 anys és de 1,2574%.

La mortalitat per covid-19 a les residències

Les defuncions per covid-19 a les residències de gent gran presenten un retard respecte de la població general d’una setmana. Les residències de gent gran, doncs, no foren pas un focus inicial, sinó que el virus trigà en arribar-hi, però quan ho va fer produí una elevada mortalitat.

Excés de defuncions durant l’epidèmia de covid-19 a Catalunya

Muñoz et al. observen un període d’excés de defuncions a Catalunya que va del 13 de març al 22 d’abril. Durant aquests 41 dies, s’observaren 13.476 defuncions mentre que les defuncions esperades serien de 6.994: l’excés de defuncions durant aquestes gairebé 6 setmanes fou de 6.482.
L’excés de defuncions entre el 13 de març i el 22 d’abril és superior en les dones que ens els homes. Mentre que entre els menors de 65 anys no es registra pràcticament excés de defuncions, el gros de l’excés es produeix en la població major de 74 anys.

Les regions sanitàries amb un percentatge més elevat d’excés de defuncions són l’Àrea Metropolitana Sud (181,3%), l’Àrea Metropolitana Nord (136,4%) i la Catalunya Central (162,2%). En termes relatius, la Ciutat de Barcelona és la regió sanitària amb un excés de defuncions relatiu més baix (67,7%). Entre mig queden l’Alt Pirineu i Aran (109,8%), les Terres de Lleida (85,6%), les Comarques de Girona (75,0%) i el Camp de Tarragona (74,8%). S’aparta de tot aquest esquema la regió sanitària de les Terres de l’Ebre, on no s’observa excés de mortalitat.

Pel que fa a la cronologia, els excessos de mortalitat començaren primer a la Catalunya Central i a la Ciutat de Barcelona (11 de març), seguides per les àrees metropolitanes sud i nord (13 de març), Girona (17 de març), Lleida (20 de març), Alt Pirineu i Aran i Camp de Tarragona (23 de març). D’aquestes regions, la primera en abandonar el període d’excés de mortalitat fou la Ciutat de Barcelona (1 d’abril), seguida per les regions de Lleida (8 d’abril), Alt Pirineu i Aran (13 d’abril), Girona (18 d’abril), mentre que les altres regions van haver d’esperar al 22-24 d’abril.

Si hom descompta les defuncions per covid-19, llavors apareix de fet, des del 2 d’abril del 2020 un període de disminució de les defuncions observades respecte de les esperades. De fet, entre el 2 i el 24 d’abril s’haurien evitat a Catalunya 1415 morts no-covid-19, probablement atribuïbles a accidents de trànsit o accidents laborals que no es produïren degut a les mesures de confinament.

Lligams:

- Anàlisi de les defuncions observades i esperades durant l’epidèmia de COVID-19 a Catalunya. Laura Muñoz Ortiz, Anna Mompart Penina, Montse Mias. Agència de Qualitat i Avaluació Sanitàries de Catalunya (2020)

dimecres, 27 de maig de 2020

Astronomia de raigs X, lents electròniques i termoreceptors sensorials: Premis Kavli 2020

El proper mes de desembre la Kavli Foundation farà 20 anys. Creada per l’empresari noruec de sensors electrònics Frad Kavli (1927-2013), sota el seu paraigua s’han creat diversos instituts d’astrofísica, nanociència, neurociència i física teòrica. Des del 2008, cada dos anys, es lliuren els Premis Kavli, en les tres primers disciplinades esmentades. Avui, 27 de maig, s’ha fet pública la llista de guardonats del present bienni. El Premi Kavli 2020 d’Astrofísica ha recaigut en Andrew Fabian, “per la seva recerca pionera en el camp de l’astronomia observacional de raigs X, aplicada als fluxos de gasos en cúmuls de galàxies i a l’estudi de forats negres supermassius de centres galàctics”. El Premi Kavli 2020 de Nanociència es reparteix entre Harald Rose, Maximilian Haider, Knut Urban i Ondrej Krivanek, “per la resolució sub-angstròmica d’imatge i d’anàlisi química amb l’ús de feixos electrònics”. El Premi Kavli 2020 de Neurociència ha estat lliurat a David Julius i Ardem Patapoutian “per la descoberta de receptors de temperatura i pressió”.

Andrew Fabian i l’astronomia de raigs X: Premi Kavli d’Astrofísica, 2020


Andrew Fabian (*20.2.1948) es graduà en física al King’s College de Londres. Realitzà la tesi doctoral sota la supervisió de Peter W. Sanford sobre “la isotropia a petita escala de radiació còsmica de fons de raigs X”, que defensà reeixidament en el 1972. Les observacions que informaren la seva tesi doctoral s’obtingueren a través de detectors muntats en coets. El 1973 passà a l’Institute of Astronomy de la University of Cambridge, on desenvolupà la seva carrera en el camp de l’astrofísica d’alta energia. Participà en els diferents projectes d’observatoris espacials de raigs X, des de l’Uhuru dels anys 1970 al NuSTAR dels nostres dies, o l’Athena projectada per als anys 2030. Si bé, l’astronomia de raigs X s’ha de fer des de fora de l’atmosfera terrestre, l’astrofísica d’alta energia també extreu informació d’observatoris òptics i radiotelescòpics de la superfície terrestre.

En les darreres cinc dècades, l’astronomia de raigs X ha obert tot un ventall d’informació sobre el nostre univers. Així hom ha identificat el nuclis galàctics actius. El mateix Fabian ha pogut estudiar els forats negres a través de l’emissió espectral de raigs X del material que orbita aquests astres a alta velocitat, i determinar aspectes com el període de rotació. Fet i fet, darrera dels nuclis galàctics actius i dels fluxos de gas intergalàctic hi ha els forats negres d’alta rotació.

Harald Rose, Maximilian Haider, Knut Urban, Ondrej Krivanek i les lents electròniques: 
Premi Kavli de Nanociència, 2020


Fotomuntatge amb Haider, Urban, Rose i Krivanek

Harald Rose (*Bremen, 14.2.1935) estudià física a la Technische Universität Darmstadt, on es diplomà en el 1964, i realitzà la tesi doctoral, sota la supervisió d’Otto Scherzer, sobre òptica electrònica teòrica. En aquells anys els pioners dels microscopi electrònic durant els anys 1930s, com el propi Scherzer, eren testimonis de les seves aplicacions en l’elucidació, per exemple, de la ultraestructura biològica. En els anys 1970, Rose treballà amb un altre pioner de la microscòpia electrònica de transmissió d’escaneig, Albert Crewe. En el 1980 esdevingué professor a la Universitat Tècnica de Darmstadt, i treballà en el desenvolupament de lents electròniques que permetessin una major resolució a la microscòpia electrònica de transmissió a través d’una correcció de l’aberració. En els anys 1990 col·laborà amb Maximilian Haider i Knut Urban per assolir un sistema més efectiu de lents electròniques. En el 2000 es retirà de Darmstadt, però en el 2009 esdevingué professor sènior de la càtedra Zeiss de la Universitat d’Ulm.

Maximilian Haider (*Freistadt, 23.1.1950) estudià física a la Universitat de Kiel. Realitzà la tesi doctoral a la Technische Universität Darmstadt, sobre el disseny, construcció i validació d’un espectròmetre electrònic de pèrdua d’energia de major dispersió i angle d’acceptació, que defensà reeixidament el 1987. El 1989 passà al Laboratori Europeu de Biologia Molecular de Heidelberg, on dirigí el Programa d’Instrumentació Física. Centrà els esforços en el desenvolupament de la microscòpia electrònica de transmissió. A partir dels treballs teòrics de Rose, i en col·laboració amb ell i Knut Urban, desenvoluparen unes lents electròniques mitjançant les quals era possible obtenir imatges i mesures a una resolució d’escala atòmica, de desenes de picòmetres (1998). Fou spin-off d’aquesta recerca CEOS GmbH, empresa fundada a Heidelberg el 1996 i dedicada a la producció de correctors d’aberració per a microscòpia electrònica.

Knut Urban (*Stuttgart, 25.6.1941) estudià física a la Universitat de Stuttgart, on es doctorà el 1972 amb una tesi sobre el dany causat per ferixos d’electrons en un microscopi electrònic d’alt voltatge a baixes temperatures. Després passà a l’Institut Max Planck de Recerca de Metalls, de Stuttgart. El 1986 esdevingué professor de propietats de materials de la Universitat d’Erlangen-Nuremberg, i el 1987 catedràtic de física experimental de la Universitat RWTH Aachen, i director de l’Institut de Recerca en Microstructura en el Forschungszentrum de Jülich. Col·laborà amb Rose i Haider en la consecució d’un microscopi electrònic de transmissió amb resolució d’escala atòmica (1998), que seguidament aplicà en la ciència de materials.

Ondřej Křivánek (*Praha, 1.8.1950), després de completar l’educació secundària, es traslladà al Regne Unit arran de la Primavera de Praga. Es graduà a la University of Leeds, i es doctorà a Cambridge amb una tesi sobre microscòpia electrònica supervisada per Archie Howie. El 1975 obtingué la ciutadania britànica. Després d’estades a Kyoto, a Bell Labs i a la UC de Berkeley, treballà en l’espectroscòpia de pèrdua d’energia electrònica. Fou professor ajudat de la HREM Facility de la Arizona State University (1980), i inicià una col·laboració amb Gatan Inc., de primer com a consultor extern, i ja després com a empleat i direcció del seu departament de Recerca+Desenvolupament. El 1995 retornà a Cambridge amb un projecte de la Royal Society, conjuntament amb Mick Brown i Andrew Bleloch sobre la correcció de l’aberració de lents electròniques. D’aquesta recerca resultà Nion Co., que confundà el 1997 amb Niklas Delby. La col·laboració entre Nion i el grup de Phil Batson de la IBM aconseguí el desenvolupament d’un microscopi electrònic d’escaneig amb una resolució inferior a 100 pm (2002).

David Julius, Ardem Patapoutian i els termoreceptors sensorials: Premi Kavli de Neurocràcia, 2020


Fotomuntatge d’Ardem Patapoutian i David Julius

David Julius (*Brooklyn, 4.11.1955) es graduà en ciències de la vida al Massachusetts Institute of Technology (1977). Realitzà la tesi doctoral a la University of California, Berkeley, sobre la bioquímica d’hormones peptídiques, sota la supervisió de Randy Schekman i Jeremy Thorner, que defensà reeixidament el 1984. Passà llavors al laboratori de Richard Axel de la Columbia University, on aconseguí la clonació de diversos gens de receptors de serotonina. El 1990, a la University of California, San Francisco, identificà una família de canals iònics sensibles a la temperatura i estímuls químics, com ara el TRPV1: aquests són receptors de sensacions tàctils i doloroses.

Ardem Patapoutian (*Líban) estudià a la American University of Beirut. En el 1986 passà als Estats Units, on eventualment es naturalitzaria. Estudià ciències biològiques a la University of California, Los Angeles, on es graduà el 1990. Realitzà la tesi doctoral a Caltech, a Pasadena, sota la supervisió de Barbara Wold, en qüestions de biologia del desenvolupament. El 1996 passà al laboratori de Louis Reichardt de la University of California, San Francisco, on estudià factors de creixement neural. En el 2000 passà al Scripps Research Institute, a La Jolla, on esdevindria professor de neurociència. El seu grup de recerca identificà els “Piezos”, canals iònics i receptors implicats en la termocepció i la nocicepció, així com en la regulació de la propriocepció i de la pressió sanguínia.

Lligams:

- The Kavli Prize.

diumenge, 24 de maig de 2020

El remdesivir escurça el temps de recuperació en casos hospitalitzats de covid-19: les dades preliminars de l’ACCT-1

Virologia mèdica: Davant del covid-19 hi ha una recerca activa sobre l’obtenció de vaccins, com veiem divendres. Però també hi ha una línia activa d’investigació sobre tractaments efectius. Dels 2.766.436 casos actius registrats de covid-19, uns 53.266 són casos greus o crítics, i a ells s’adrecen la majoria d’assaigs clínics en curs. Un d’aquests assaigs clínics és l’Adaptative COVID-19 Treatment Trial (ACTT), que investiga ja en la fase 3 la seguretat i eficàcia del remdesivir front la covid-19. Un report preliminar d’aquest assaig apareixia el divendres a la New England Journal of Medicine. És un assaig controlat amb placebo, aleatoritzat i doble cec sobre l’administració endovenosa de remdesivir en pacients adults hospitalitzats de covid-19 amb afectació de les vies baixes respiratòries. El tractament durava 10 dies, amb una primera administració de 200 mg en el primer dia, i administracions diàries de 100 mg en els nou dies següents. Hom considerava com a resultats el temps de recuperació, definit a partir de l’alta hospitalària o del passi a una hospitalització de mer control infecciós. En l’assaig foren randomitzats 1063 pacients, i en l’article al NEJM es presenten resultats preliminars de 1059 pacients, 538 del grup del remdesivir i 521 del grup control de placebo. Els que reberen remdesivir tingueren un temps mitjà de recuperació d’11 dies (9-12 dies d’interval de confiança del 95%), mentre que el grup control requeria 15 dies (13-19). La mortalitat a 14 dies era del 7,1% en el grup de remdesivir i de l’11,9% en el grup control. De 541 pacients que reberen remdesivir, 114 (21,1%) patiren efectes adversos greus, una xifra que en el grup control pujava a 141 de 522 (27,0%). El remdesivir, doncs, es mostra efectiu per escurçar el temps de recuperació en pacients adults hospitalitzats amb covid-19 i amb afectació de vies baixes respiratòries, però no en la reducció de la mortalitat.

Adaptative Covid-19 Treatment Trial (ACTT-1)

L’assaig clínic ACTT-1 ha estat promogut i finançat principalment pel National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), que fa part National Institutes of Health (NIH), i té seu a Bethesda (Maryland). Una altra part del finançament ha vingut del Defense Health Program del U.S. Department of Defense, i de fons governamentals de Japó, Mèxic, Dinamarca i Singapur, així com de l’Hospital Universitari Nacional de Seul i del United Kingdom Medical Research Council.
Ara fa cinc mesos que tot just s’identificava a Wuhan l’existència d’un agregat de casos de pneumònia atípica. En el mes de gener s’atribuïa aquest brot a un “nou coronavirus” (nCoV-19), que finalment ha estat classificat com a SARS-CoV-2, alhora que la malaltia que produeix ha rebut la designació de “malaltia coronavírica del 2019” (Covid-19). Pels volts del 21 de gener, ja era evident que el virus era de fàcil de transmissió entre humans, i del brot inicial de Wuhan hom passà a brots per tota la Xina i altres països de l’Àsia Oriental, seguits de brots a Iran i a Itàlia, que conduïren a la declaració de pandèmia l’11 de març.

Des d’un bon començament s’iniciaren els esforços per trobar un medicament eficaç per tractar els casos de pneumònia de covid-19. A hores d’ara, no hi ha cap tractament que s’hagi demostrat eficaç.
Un dels que ha rebut més atenció és el remdesivir (GS-5734). Fou desenvolupat per Gilead com a inhibidor de l’ARN polimerasa ARN-dependent (RdRp) pensant en el virus d’Ebola. Però és un inhibidor de la RdRp d’ampli espectre, i de fet s’havia mostrat en estudis in vitro com a efectiu contra el SARS-CoV i el MERS-CoV. Estudis in vitro mostraren que també era capaç d’inhibir la replicació dell SARS-CoV-2. Estudis en primats no-humans, mostraren que el remdesivir era capaç de reduir el dany pulmonar produït pel MERS-CoV.

El Grup de l’ACTT-1, amb la finalitat d’avaluar l’eficàcia i la seguretat clíniques de possibles teràpies per a casos hospitalitzats amb confirmació de laboratori de covid-19, ha dissenyat una plataforma adaptativa per fer-hi una sèrie d’assaigs clínics en fase 3, aleatoritzats, de doble cec i amb placebo com a control. En l’article al NEJM exposen els resultats preliminars de la primera fase de l’ACTT-1, en el qual es compara el remdesivir amb un placebo.

Un estudi que començà el 21 de febrer del 2020

L’enrolament en l’ACTT-1 començà el 21 de febrer del 2020 i conclogué el 19 d’abril del 2020. Hi participaren 60 seus i 13 subseus, la majoria als Estats Units (45), però també a Dinamarca (8), al Regne Unit (5), a Grècia (4), a Alemanya (3), a Corea (2), a Mèxic (2), a Espanya (2), a Japó (1) i a Singapur (1). Els pacients elegibles eren aleatòriament assignats, en una relació 1:1, al grup que rebria remdesivir o al grup que rebria placebo. L’aleatorització s’estratificà per lloc d’estudi i per la severitat de la malaltia en el moment de l’enrolament.

El grup de remdesivir rebia per via intravenosa una dosi de 200 mg de remdesivir el primer dia, seguit per dosis de manteniment diàries de 100 mg durant nou dies o fins que la persona es moria o rebia l’alta.

El grup de placebo rebia el mateix preparat i la mateixa dosificació, però sense el principi actiu. Val a dir, que no tots els membres d’aquest grup reberen exactament el mateix preparat, ja que un desabastiment obligà a substituir-lo per una solució salina en els centres europeus i en alguns altres centres de fora d’Europa. Per garantir que l’estudi fos cec fou necessari que les infusions s’emmascaressin en una bossa opaca i en envasos opacs.

Naturalment, a banda d’aquests tractaments, els pacients rebien el tractament de suport d’acord amb els criteris de cada hospital. Si les guies clíniques indicaven l’ús d’altres tractaments, els pacients els rebien juntament amb els assajats. Però si la guia clínica no indicava res, se suspenien durant 29 dies l’ús d’altres tractaments experimentals o no-recomanats.

En cada localitat, el protocol de l’assaig fou aprovat pel comitè de revisió de la institució corresponent. En tots els casos, es recollia el consentiment informat de cada pacient o del seu representant legalment autoritzat si el pacient era incapaç de prestar-lo.

Els pacients rebien un seguiment diari durant tota l’hospitalització, del dia 1 fins al dia 29 de l’enrolament. L’estatus clínic era indicat en una categoria de 1-8 (1-no hospitalitzat, sense limitacions ni activitats; 2-no hospitalitzat, amb limitació d’activitats i/o requeriment domiciliari d’oxigen; 3-hospitalitzat, sense requeriment de suplementació d’oxigen ni requeriment d’atenció mèdica continuada; 4-hospitalitzat, sense requeriment d’oxigen suplementari però sí d’assistència mèdica continuada; 5-hospitalitzat, amb requeriment d’oxigen suplementari; 6-hospitalitzat, amb requeriment de ventilació no-invasiva o ús de dispositius d’oxigen d’alt flux; 7-hospitalitzat, amb ventilació mecànica invasiva o oxigenació de membrana extracorpòria; 8-mort), i es prenia també la National Early Warning Score. Es registraven totes les reaccions adverses, especialment les de grau 3 o 4 que representaven augments en la severitat des del dia 1 o qualsevol reacció d’hipersensibilitat a fàrmac de grau 2 o superior.

El temps de recuperació es definia com el primer dia, durant 28 posteriors a l’enrolament en el qual un pacient passava a les categories 1-3. La moralitat es registrava a 14-28 dies posteriors a l’enrolament.

Els subgrups pre-especificats en les anàlisis estatístiques foren el sexe, la severitat de la malaltia, l’edat (si eren joves de 18-39 anys, mitjans de 40-64 anys o grans de més de 65 anys), i la durada dels símptomes abans de l’aleatorització (igual o menor de 10 dies; major de 10 dies).
En un primer moment, es definia com a resultat la comparació entre remdesivir i placebo al dia 15 després de l’enrolament. Els estatístics de l’assaig, però, proposaren un canvi el 22 de març, per tal que es tingués en compte la temporalitat de l’evolució. Llavors ja havien entrat en l’estudi 72 pacients, dels quals no hi havia dades diàries més que la del dia 15. El 2 d’abril del 2020 ja s’havia conclòs el canvi. Fins el 27 d’abril, no es revisaren els primers resultats (és a dir, es trencà el cec), que incloïen un total de 482 recuperacions anteriors al 22 d’abril i 81 defuncions. A partir de llavors, ja es podia comunicar al metge el grup d’assignació del pacient si ho sol·licitava, i els pacients del grup placebo podien començar a rebre remdesivir.

Els resultats de 1059 pacients

Dels 1107 pacients consultats per elegibilitat, 1063 entraren en la randomització, de manera que 541 foren assignats al grup de remdesivir i 522 al grup placebo. Dels 541 pacients del grup remdesivir, reberen el tractament tal com era dissenyat uns 531 (98,2%). Val a dir que en 49 pacients que rebien el tractament de remdesivir es va haver d’interrompre’l abans del dia 10 per una reacció adversa; 36 pacients del grup moriren en el decurs d’aquests 10 dies; 13 pacients del grup retiraren el seu consentiment. Dels 522 assignats al grup placebo, el reberen 518 (99,2%) tal com s’havia previst. En 53 pacients del grup placebo es va interrompre el tractament per una reacció adversa; el nombre de morts fou també de 36 en el decurs dels primers 10 dies; 15 pacients del grup retiraren el seu consentiment; i 2 foren exclosos de l’estudi.

A data de 28 d’abril, hom tenia dades completes (revisió durant 29 dies, inclosos els recuperats o morts) de 391 pacients del grup de remdesivir i de 340 del grup placebo. Havien interromput la participació en l’assaig abans del dia 29, 8 pacients del grup de remdesivir i 9 del grup placebo. Hi havia 132 pacients del grup de remdesivir i 169 del grup placebo que no s’havien recuperat i que no havien completat els 29 dies de seguiment.

Així doncs, la població subjecte d’aquesta anàlisi preliminar és de 1059 pacients, 538 del grup de remdesivir i 521 del grup placebo. Els 4 pacients exclosos dels 1063 ho foren pel fet de no disposar de dades.

L’edat mitjana dels pacients fou de 58,9 anys, i el 64,3% eren homes, una demografia típica dels casos greus de covid-19. Dels pacients, el 79,8% eren d’Amèrica del Nord, un 15,3% d’Europa i un 4,9% d’Àsia. El 53,2% dels pacients eren blancs, el 20,6% eren negres, el 12,6% eren asiàtics, i el 13,6% rebien altres designacions o no cap. El 23,4% dels pacients eren hispans o latinos. La majoria de pacients tenien un comorbilitat (27,0%) o dues (52,1%), la més habituals de les quals eren la hipertensió (49,6%), l’obesitat (37,0%) i la diabetis mellitus de tipus 2 (29,7%).

Entre l’aparició de símptomes i l’aleatorització passaren de mediana 9 dies (rang interquartílic de 6-12 dies). Dels pacients, 943 (88,7%) tenien un covid-19 sever. De fet, 272 (25,6%) es trobaven en la categoria 7 (ventilació invasiva), 197 (18,5%) en la categoria 6 (ventilació no-invasiva), 421 (39,6%) en la categoria 5 (amb oxigen) i 127 (11,9%) en la categoria 4 (sense oxigen).

Els pacients del grup de remdesivir mostraren un temps més breu de recuperació (11 dies de mediana) respecte del grup de placebo (15 dies de mediana). Aquesta efectivitat de recuperació era màxima en els pacients de la categoria 5, i baixava en la categoria 6 per desaparèixer en la categoria 7.

La probabilitat de recuperació era un 50% superior (18-91% en interval de confiança del 95%) en el grup de remdesivir respecte del grup placebo a 15 dies després de l’enrolament.

Pel que fa a la mortalitat no hi havia diferències significatives entre els dos grups.

Pel que fa a la freqüència de reaccions adverses, els valors del grup de placebo (27% dels pacients) eren més desfavorables que els del grup de remdesivir (21% dels pacients). Si en el grup de placebo es registraren 42 fallides respiratòries severes (en el 8,0% dels pacients), en el grup de remdesivir se’n registraren 28 (en el 5,2% dels pacients).

Els assaigs clínics globals en temps de pandèmia

Les dades publicades d’aquest assaig s’obtingueren en les setmanes de majors restriccions a la mobilitat implantades precisament per “aplanar la corba” de la pandèmia. Els viatges internacionals encara són força restringits, com ho és l’entrada als hospitals de personal no-essencial. Per això els responsables de l’estudi van haver de fer les preparacions, les visites d’iniciació i les visites de monitorització de manera telemàtica, quan l’habitual és fer-les presencials. Una part important del personal de recerca, d’altra banda, havia de fer front, en mig del pic local de la pandèmia, a diferents tasques clíniques. D’altra banda, una part del personal era de baixa per haver-se infectat o per haver estat en contacte desprotegit amb infectats. En molts centres hospitalaris anaven curts d’equips de protecció personal o d’hisops per a la presa de mostres naso- i orofaríngies.

En aquest context d’emergència, s’entén que la FDA autoritzés provisionalment l’ús del remdesivir per al tractament de casos severs de covid-19 tant per a adults com per a infants. Els metges i farmacèutics d’ACTT-1 donen suport a l’ús de remdesivir per a pacients hospitalitzats per covid-19 que requereixen de suplementació d’oxigen, però consideren que per ell sol és un tractament insuficient. Aquest antiviral (o d’altres de semblants) podria de tota manera ésser un component d’una estratègia terapèutica combinada efectiva.

Lligams:

- Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. John H. Beigel, M.D., Kay M. Tomashek, M.D., M.P.H., Lori E. Dodd, Ph.D., Aneesh K. Mehta, M.D., Barry S. Zingman, M.D., Andre C. Kalil, M.D., M.P.H., Elizabeth Hohmann, M.D., Helen Y. Chu, M.D., M.P.H., Annie Luetkemeyer, M.D., Susan Kline, M.D., M.P.H., Diego Lopez de Castilla, M.D., M.P.H., Robert W. Finberg, M.D., Kerry Dierberg, M.D., M.P.H., Victor Tapson, M.D., Lanny Hsieh, M.D., Thomas F. Patterson, M.D., Roger Paredes, M.D., Ph.D., Daniel A. Sweeney, M.D., William R. Short, M.D., M.P.H., Giota Touloumi, Ph.D., David Chien Lye, M.B., B.S., Norio Ohmagari, M.D., Ph.D., Myoung-don Oh, M.D., Guillermo M. Ruiz-Palacios, M.D., Thomas Benfield, M.D., Gerd Fätkenheuer, M.D., Mark G. Kortepeter, M.D., Robert L. Atmar, M.D., C. Buddy Creech, M.D., M.P.H., Jens Lundgren, M.D., Abdel G. Babiker, Ph.D., Sarah Pett, Ph.D., James D. Neaton, Ph.D., Timothy H. Burgess, M.D., M.P.H., Tyler Bonnett, M.S., Michelle Green, M.P.H., M.B.A., Mat Makowski, Ph.D., Anu Osinusi, M.D., M.P.H., Seema Nayak, M.D., and H. Clifford Lane, M.D. for the ACTT-1 Study Group Members*. NEJM (2020).

- Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT).

divendres, 22 de maig de 2020

Seguretat, tolerabilitat i immunogenicitat d’un vaccí adenoviral recombinant contra el SARS-CoV-2

Virologia: La pandèmia de covid-19 ja ha fet més de 336.000 morts. En aquest context, és lògic que hi hagi gran expectació sobre tractaments específics i vaccins. Gairebé un centenar d’assaigs clínics estudien vaccins potencials contra el SARS-CoV-2. Hom segueix atentament els comunicats de premsa d’empreses farmacèutiques, com el de Moderna sobre el seu vaccí mRNA-1273. Es repassen de dalt a baix els centenars de prepublicacions d’estudis sobre vaccins per a la covid-19. Però és lògic que finalment l’atenció sigui al voltant de les grans revistes mèdiques, com ara Lancet. I és així com ha estat rebut un article sobre la seguretat, tolerabilitat i immunogenicitat d’un vaccí consisteix en un vector d’adenovirus de tipus-5, que ens presenta els resultats d’un assaig clínic liderat per Chen Wei. Aquest vaccí consisteix en un adenovirus de tipus-5 recombinant que incorpora en el seu genoma la glicoproteïna S del SARS-CoV-2. L’assaig presentat en l’article es realitzà en un únic centre sanitari de Wuhan (la ciutat origen de la pandèmia) i és un assaig de fase 1, no-randomitzat, de marca oberta i d’escalament de dosi. Els participants han estat adults sans de 18 a 60 anys d’edat. Se’ls assignà a un dels tres grups de dosi (5·1010, 1·1011 i 1,5·1011 partícules virals), que van rebre amb una injecció intramuscular. Es registraren les reaccions adverses en els primers 7 dies posteriors a la injecció, i la seguretat en general en els 28 dies posteriors. Amb una tècnica d’enzimoimmunoassaig (ELISA) es mesuraren en els participants els anticossos generats, la capacitat de neutralització del SARS-CoV-2 in vitro. També s’investigà la immunitat de cèl·lules T per enzimoimmunospot i citometria de flux. El recrutament tingué lloc entre el 16 i el 27 de març. Dels 195 individus consultats, 108 foren recrutats (el 49% foren dones, i l’edat mediana fou de 36,3 anys), i repartits en els grups de baixa dosi (36 participants), de dosi mitjana (36) i de dosi lata (36). En vora un 80% dels participants es registrà algun efecte advers en la primera setmana, consistent en dolor en el lloc aplicació (54%), febre (46%), fatiga (44%), mal de cap (42%), dolor musular (17%), sense que hi hagués diferències entre les tres dosis. No obstant, a 28 dies, no s’havia registrat cap efecte advers greu. A 14 dies després de la inoculació ja es detectaven anticossos neutralitzants contra el SARS-CoV-2, que arribaven a un pic a 28 dies. Alhora, a 14 dies es produïa el pic en la resposta immunitària cel·lular. L’equip de Chen considera que el vaccí Ad5-COVID-19 és tolerable i immunogènic, i que mereix passar a les fases següents de desenvolupament.

Un estudi de fase I del vaccí Ad5-covid-19

Zhu Feng-Cai, de Nanjing, i Li Yu-Hua, de Beijing, són els primers autors d’aquest estudi. Com a autors corresponsals figuren Zhu, Wang Wei (de Wuhan) i Chen Wen (de Beijing). Zhu fou l’investigador principal d’aquest assaig clínic, secundat per Guan Xu-Hua (de Wuhan) i Wang Wei. L’assaig i el protocol de l’estudi foren dissenyats per Zhu, Chen, Guan, Hou Li-Hua (de Beijing), Li Yu-Hua, Wang Wen-Juan (de Nanjing), Li Jing-Xin (de Nanjing) i Jia Si-Yue (de Nanjing). El manuscrit fou redactat per Li Jing-Xin. Chen realitzà una revisió crítica del manuscrit.

El 8 de maig del 2020, Zhu et al. feren una recerca en PubMed amb els termes “COVID-19”, “SARS-CoV-2”, “vaccine” i “clinical trial”. No trobaren dades de cap assaig clínic humà d’un vaccí contra la covid-19. En el registre de ClinicalTrials.gov, a data de 6 maig, trobaren vuit candidats de vaccí: el seu propi d’Ad5-covid-19, el vaccí d’ARNm de Moderna, el vaccí d’ADN d’Inovio, el Sinovac, vaccins inactivats de l’Institut de Productes Biològics de Beijing, el vaccí adenoviral de la Universitat d’Oxford, i el vací d’ARNm de BioNTech.

El de Zhu et al. és el primer assaig clínic humà que publica els seus resultats, que consisteixen bàsicament en mostrar la tolerabilitat i immunogenicitat de l’Ad5-covid-19. Una dosi de 5·1010 partícules víriques és capaç de generar immunitat humoral i cel·lular específiques en la majoria de participants, que assoleixen un pic a 14-28 dies. Una dosi de 1,5·1011 és més immunogènica, però també més reactogènica (febre severa, fatiga, dispnea, miàlgia, artràlgia, etc.). Zhu et al. no es mullen gaire més, car no saben encara si aquesta immunitat perdura en el temps. També consideren massa aviat quin serà el vaccí més reeixit, però consideren que, si més no, el seu hauria passat favorablement aquest primer assaig clínic de fase I.

Fa tot just quatre mesos que hom entengué que el nCoV-19 (=SARS-CoV-2) és un virus fàcilment transmissible d’humà a humà, després que un parell de setmanes abans aquest estat identificat com l’agent etiològic d’un brot de pneumònia a Wuhan. El mes de març ja havia assolit aquest brot les dimensions de pandèmia.

A manca de mesures efectives de tractament o de prevenció, en els darrers 4 mesos diferents territoris han aplicat mesures no-farmacològiques de control: quarantenes, confinaments, distanciament físic, etc. Però és evident que cal un vaccí efectiu per tal de reduir la morbilitat i mortalitat associada a la covid-19.

Com hem vist, dels 100 vaccins candidats, n’hi ha vuit que es troben ja en fase d’assaig clínic. El 16 de març s’iniciaren els assaigs de l’Ad5-covid-19 de CanSino (un adenovirus recombinant no-replicatiu) i de l’ARNm-1273 de Moderna. El 3 d’abril començà el primer assaig clínic del vaccí d’ADN d’Inovio. Més tard ho feren tres vaccins inactius de Sinovac, així com el ChAdOx1-nCoV-19 (un altre vaccí adenoviral) i l’ARNm de BioNTech.

D’aquests assaigs, el primer en publicar resultats ha estat el Ad5-covid-19: bàsicament reporta dades de seguretat, tolerància i immunogenicitat corresponents als primers 28 dies posteriors a la injecció.
L’assaig es dugué a terme en un centre de rehabilitat de Wuhan. Els participants elegibles eren adults sans de 18-60 anys, que no haguessin estat infectats per SARS-CoV-2 (és a dir que fossin seronegatius per a SARS-CoV-2 en un test ràpid d’IgM i IgG, que donessin també negatiu en una RT-PCR sobre hisops faringis i anals, i que no mostressin cap lesió pulmonar en una radiografia toràcica). Com a criteris d’exclusió s’establiren: historial d’atacs o de malalties mentals, al·lèrgia a qualsevol ingredient del vaccí, malaltia febril aguda en el dia de l’enrolament, haver rebut cap hemoderivat en els darrers 4 mesos, haver rebut cap fàrmac o vaccí en recerca en el darrer mes, i no poder complir amb el programa de l’estudi.

Els participants eren assignats a un de tres grups de dosi. Rebien llavors la injecció intramuscular que els correspongués. Val a dir que el primer grup de participants foren assignats tots a la dosi més baixa, i que tan sols tres dies després s’obrí el grup de la dosi mitjana, i sis dies més tard el de la dosi més alta.

Els participants havien de prestar el seu consentiment informat previ.

El vaccí Ad5-covid-19 ha estat desenvolupat per l’Institut de Biotecnologia de Beijing i per CanSino Biologics. Consisteix en un adenovirus de tipus-5 sense capacitat replicativa, en el genoma del qual ha estat introduït el gen de la glicoproteïna S de SARS-CoV-2. Concretament, feren servir la seqüència del gen S de Wuhan-Hu-1. Juntament amb el gen del pèptid senyal de l’activador de plasminògen tissular fou introduït en el vector Ad5 defectiu (sense els gens E1 i E3). El vaccí es fabrica en una formulació líquida, en un vial de 0,5 mL i un contingut de 5·1010 partícules víriques. Així doncs, el grup de dosi baixa, rebia una injecció intramuscular en el braç del contingut d’un d’aquests vials. El de la dosi mitjana, rebia en la injecció el contingut de dos vials. El de la dosi alta, rebia una primera injecció en un braç amb el contingut d’un vial i una segona injecció en l’altre braç amb el contingut de dos vials.

Eren els propis participants els que reportaven les reaccions adverses. Diàriament, els investigadors, durant els primers 14 dies, verificaven aquestes reaccions. Entre els tests de seguretat realitzat en el laboratori hi hagué el comptatge de leucòcits sanguinis, de limfòcits, de neutròfils, de plaquetes, l’hemoglobinèmia, l’alanin-aminotransferasa, l’aspartat-aminotransferasa, la bilirubinèmia total, la glucèmia, la creatininèmia, tot això en una mostra de sang recollida al setè dia de la injecció en dejuni.

Tant en la visita prèvia a la injecció, com en els dies 14 i 28, es recolliren mostres de sang per a anàlisi serològica. Sobre aquestes mostres es comprovava la presència d’anticossos que reaccionessin contra la glicoproteïna S i el seu domini d’unió a receptor (RBD) amb kits d’ELISA, prenent com a llindar de positivitat la dilució 1:40. També mesuraven les respostes d’anticossos neutralitzants en un assaig sobre virus vius (amb el SARS-CoV-2/human/CHN/Wuhan_IME-BJ01/2020) i sobre un pseudovirus (un sistema pseudovíric amb un VSV que expressa la glicoproteïna S del SARS-CoV-2). De mostres de sang recollides en el dia 14 i 28 s’obtenien les cèl·lules mononuclears per tal de quantificar les respostes específiques de cèl·lula T, amb un ELISpot (enzimoimmunospot amb interferó-gamma) en un assaig d’exposició a pèptids de glicoproteïna S. Les respostes de cèl·lules T s’avaluaven per la secreció d’interferó-gamma, interleucina-2, TNFα, detectada per citometria de flux.

Els resultats dels 108 participants

Entre el 16 i el 27 de març, foren comprovats per l’elegibilitat 195 persones. D’elles, 108 foren enrolades a l’estudi, i repartides en grups de 36 per cadascuna de les tres dosis. Tots 108 participants completaren les visites dels primers 28 dies posteriors a la injecció.

87 dels 108 participants, és a dir un 81%, reportaren alguna reacció adversa en els primers set dies posteriors a la vaccinació. Aquest percentatge fou semblant en els tres grups. Les reaccions adverses més freqüents era dolor en el lloc de l’administració (58 participants), febre (50 participants), fatiga (47 participants), mal de cap (42 participants) i dolor muscular (18 participants). Algunes d’aquestes reaccions, com ara el dolor o la febre, eren més freqüents en el grup que va rebre la dosi més alta que, recordem-ho, també era el que rebia dues injeccions per comptes d’una.

Si bé la majoria de reaccions adverses eren suaus o moderades, cal dir que nou participants (cinc de la dosi més alta) patiren un episodi de febre severa, amb una temperatura axil·lar superior a 38,5 °C. Un d’ells, del grup de la dosi més alta, tingué, a més de febre servera, fatiga, dispnea i dolor muscular. Un altre participant del grup de la dosi més alta reportà fatiga severa i artràlgia. Aquestes reaccions més severes tingueren lloc en els primeres 24 hores després de les injeccions, i havien desaparegut ja a les 48 hores.

Com que l’Ad5 s’utilitza en altres preparats vaccinals, hi havia diferències en els participants quant al nivell basal d’anticossos neutralitzants anti-Ad5. De fet, un valor elevats d’anticossos basals s’associa amb una major incidència de febre després de la injecció.

En el setè dia, 9 participants mostraven un augmentat lleu o moderat de bilirubina, 10 participants tenien elevada l’alanin-aminotransferasa, i 4 mostraven hiperglucèmia. Cap d’aquests valors fou considerat clínicament rellevant.

A 28 dies, no s’havia registrat cap efecte advers de gravetat.

En el dia 14, es registraven respostes serològiques al RBD de la glicoproteïna S del SARS-CoV-2 en tots tres grups de dosis. En el dia 28, aquestes respostes serològiques eren més elevades en el grup que havia rebut la dosi més alta (1446), i menors en el de la dosi mitjana (806) i en el dosi baixa (616). Dels 108 participants, tan sols en 1 no s’havia augmentat el nivell d’anticossos anti-RBD en un factor de 4.

Com que no haver passat la covid-19 era un criteri d’inclusió, cap dels 108 participants tenia anticossos neutralitzants contra el SARS-CoV-2. A 14 dies després de la injecció, aquests anticossos havien augmentat moderadament, i encara ho havien fet més a 28 dies. El nivell d’anticossos neutralitzants era més elevat en el grup que havia rebut la dosi més alta (34) que en el de la dosi mitjana (16) i el de la dosi baixa (15). El 75% dels participants que reben la dosi més alta havien quadruplicat el nivell d’anticossos neutralitzants en el dia 28 respecte del dia 14, mentre que en altres grups aquesta xifra era del 50%.

En tots tres grups es detectava resposta cèl·lular específica contra el SARS-CoV-2.


Zhu et al. consideren que aquests són uns resultats prometedors en termes de seguretats i d’immunogenicitat. Però, és clar, ho fan amb una finestra de 28 dies. Ampliar aquesta finestra temporal i seguir en les fases següents de l’assaig clínic és el pas següent.

Lligams:

- Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Feng-Cai Zhu, Yu-Hua Li, Xu-Hua Guan, Li-Hua Hou, Wen-Juan Wang, Jing-Xin Li, Shi-Po Wu, Bu-Sen Wang, Zhao Wang, Lei Wang, Si-Yue Jia, Hu-Dachuan Jiang, Ling Wang, Tao Jiang, Yi Hu, Jin-Bo Gou, Sha-Bei Xu, Jun-Jie Xu, Xue-Wen Wang, Wei Wang, Wei Chen. Lancet (2020)

- Phase I Clinical Trial of a COVID-19 Vaccine in 18-60 Healthy Adults (CTCOVID-19), a ClinicalTrials.gov.