divendres, 24 d’abril de 2020

La transmissió del SARS-CoV-2 a Espanya en el mes de febrer

Epidemiologia genòmica: Amb un total de 22.157 morts (47,4 morts per cada 100.000 habitants), Espanya és un dels països més afectats per la pandèmia de covid-19. Fins i tot ara, “passat el pic”, a Espanya moren centenars de persones d’aquesta malaltia. És comprensible, doncs, que apareguin intents per entendre la dinàmica de transmissió del virus causant, el SARS-CoV-2, a Espanya. L’epidemiologia genòmica del SARS-CoV-2 compta actualment amb 3226 seqüències, gràcies a les quals s’han identificat tres grans clades de distribució mundial, G, V i S. José Alcamí i Inmaculada Casas han coordinat un estudi filodinàmic de la transmissió del SARS-CoV-2 a Espanya i a Europa. Mitjançant anàlisis filogenètics de probabilitat màxima i filodinàmics bayesians han estimat l’origen temporal i geogràfic més probable de diferents clústers filogenètiques i les vies de difusió del virus. Les han aplicades a les primeres 28 seqüències genòmiques completes de SARS-CoV-2 obtingudes de pacients d’Espanya. D’aquestes 28, 13 són del clade G, 13 del clade S i 2 del clade V. Onze genomes del clade S s’agrupen en el clúster monofilètic S-Spain. Sis genomes del clade G s’agrupen en el clúster monofilètic G-Spain. En el clúster S-Spain també es troben 8 seqüències procedents de sis països diferent d’Europa i d’Amèrica. L’ancestre comú més recent del SARS-CoV-2 es trobaria a Wuhan al voltant del 24 de novembre del 2019 (amb un interval del 95% del 30 d’octubre al 17 de desembre). L’origen del clúster S-Spain remuntaria al 14 de febrer del 2020, i el del clúster G-Spain al 18 de febrer. El clúster S-Spain podria tindre un ancestre intermedi en Shanghai. A través d’Espanya, el clúster S-Spain s’hauria difós a altres països. Les dades s’han de prendre en cautela per la petita dimensió de la mostra, però indiquen que a Espanya el virus de l’actual brot epidèmic hauria arribat en un mínim de dues introduccions a mitjan de febrer. Aquesta finestra temporal coincideix amb l’estimada per Coma et al. per a Catalunya a partir dels excessos de casos atribuïts a la grip estacional i que vam comentar la setmana passada.

Una anàlisi filodinàmica

Els estudis filogenètics foren realitzats per Francisco Díez Fuertes, de la Unidad de Inmunopatología del Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III, de Majadahonda, i de l’IDIBAPS de l’Hospital Clínic de Barcelona.

Les seqüències completes foren obtingudes a partir de mostres respiratòries per María Iglesias-Caballero (de la Unidad de Virus Respiratorios y de la Gripe del Centro Nacional de Gripe de l’ISCIII), Pilar Jiménez, Mercedes Jiménez i Ángel Zaballos (de la Unidad de Genómica de l’ISCIII).
En l’anàlisi bioinformàtica de seqüències participaren Sara Monzón, Sarai Varona i Isabel Cuesta (de la Unidad de Bioinformática de l’ISCIII).

Els autors agraeixen el suport tècnic de Mar Molinero, Mónica González-Esguevillas, Sara Camarero i Diana Santos, de la Unidad de Virus Respiratorios de l’ISCIII. També agraeixen la Unidad de Respuesta Rápida del Centro Nacional de Microbiología la participació en el diagnòstic de casos, així com als serveis de microbiologia que aportaren les mostres de pacients: Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Hospital General Universitario de Guadalajara, Hospital General de Segovia, Complejo Asistencial Universitario de Burgos, Hospital Santa María Nai, Hospital Universitario La Paz, Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Hospital Universitario 12 de Octubre, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Hospital Txagorritxu de Vitoria, Hospital Clínic de València i Consorci Hospital General Universitari de València. També tenen paraules d’agraïment als autors i laboratoris que han aportat seqüències a la base de dades de GISAID.

Díez-Fuertes, Javier García Pérez i Mayte Pérez-Olmeda (de la Unidad de Inmunopatología del SIDA de l’ISCIII) redactaren el primer esborrany, al qual contribuïren després Iglesias-Caballero, Cuesta, Zaballos, Michael M. Thomson (de la Unidad de Biología y Variabilidad del VIH de l’ISCIIII), Francisco Pozo (de la Unidad de Virus Respiratorios de l’ISCIII), José Alcamí i Inmaculada Casas.
Els primers símptomes d’un cas que avui es reconeix com a coronavirosi-19 (covid-19) remunta a Wuhan l’1 de desembre del 2019. Vers l’11 de gener hom reconeixia l’agent causant com un nou coronavirus, que fou adscrit a l’espècie SARS-CoV, i designat com a SARS-CoV-2, per bé que alguns altres prefereixen els termes HCoV-19 o nCoV.

D’acord amb la base de dades genòmica de GISAID, hi hauria tres clades principals de SARS-CoV-2 en l’actual fase pandèmica:
- el clade S, caracteritzat per la mutació L84S en ORF8, es troba difós majoritàriament a Amèrica del Nord.
- el clade V, caracteritzat per la mutació G251V en ORF3, s’ha difós majoritàriament per Àsia i Europa.
- el clade G, caracteritzat per la mutació D614G en la proteïna S, es troba difós majoritàriament a Europa.

En els casos de covid-19 a Europa participen sobretot aquests tres clades, però és el clade G el més difós en el nostre subcontinent. La base de dades GISAID recull més de 5.000 seqüències genòmiques completes de SARS-CoV-2 procedents d’Europa.

D’acord amb les dades de l’ECDC, els primers casos a Europa es registraren la setmana del 26 de gener, amb 5 casos a França (4 d’importats i 1 contagi local), 4 casos a Alemanya (tots contagis locals), 2 casos importats a Itàlia, 2 casos importats al Regne Unit i 1 cas importat a Finlàndia.
A Espanya els primers casos registrats es corresponen a la setmana següent, la del 2 de febrer, amb un primer cas a La Gomera (importat des del clúster detectat la setmana anterior a Alemanya) i un segon cas a Mallorca (procedent d’un ciutadà britànic que s’hauria contagiat a Singapur, i que hauria estat també relacionat amb un clúster de casos a França).

Hem d’esperar, però, a la darrera de setmana de febrer per veure més casos confirmats a Espanya. Cal recordar que en aquell moment només es feien proves diagnòstiques a persones que presentessin símptomes i tinguessin un historial de viatge a les zones amb transmissió comunitària reconeguda del virus. Fou així que el 25 de febrer es reportaren cinc casos, tots ells amb un historial de viatge a Itàlia: un a Tenerife, dos a Barcelona, un a Castelló i un a Madrid. El 26 de febrer, es reportaren 18 casos més, a Canàries, Catalunya, Andalusia i València. La setmana de l’1 de març els casos confirmats de covid-19 ja eren a Espanya un total de 261, i entre ells ja apareixien casos greus sense historial de viatge (un altre supòsit per accedir a una prova de PCR).

Díez-Fuertes extragueren de la base de dades de GISAID totes les seqüències de genoma complet (> 29.000 parells de nucleòtids) del SARS-CoV-2, que en aquell moment eren 1590. Després feren una extracció exclusiva de les seqüències genòmiques completes d’Europa i de la ciutat de Wuhan, per tal d’estudiar la dinàmica de transmissió vírica des de Wuhan al nostre subcontinent. En aquest darrer conjunt hi ha les seqüències corresponents a Espanya i als primers països europeus amb casos positius (França, Alemanya, Itàlia i Finlàndia). Les seqüències eren alineades amb un programari MAFFT, i editades amb AliView v.1.26.

Amb el programari FastTree v2.1.11 s’inferien les filogènies dels alineaments llargs. Amb TempEst v1.5.1 es mesuraven les distàncies d’arrel a la punta de l’arbre filogenètic d’acord amb les dades de recol·lecció de les mostres. Amb BEAST v.1.10.4 es feien anàlisis filogenètiques bayesianes amb escala de temps per tal d’estimar la data i localitat dels ancestres comuns més recents de cada branca i, alhora, la taxa d’evolució del virus. Amb BEAUTI v1.10.4 s’introduïen aspectes com un model de rellotge molecular relaxat no-correlacionat i un model coalescent de creixement exponencial.
Les seqüències duplicades que apareixien en les bases de dades eren descartades. La credibilitat dels arbres filogenètics eren comprovades amb cadenes markovianes de Monte Carlo.

Amb SpreaD3 eren analitzades històries evolutives de trets discrets associats amb les filogènies.

Una filogènia del SARS-CoV-2 d’Espanya a partir de 28 seqüències genòmiques completes

En la base de dades analitzada hi havia un total de 28 seqüències genòmiques completes procedents de mostres clínics d’hospitals espanyols. D’aquestes 28, 14 procedien de Madrid (12 seqüenciades als hospitals universitaris de Octubre, de La Paz i de Ramón y Cajal), 5 procedien del País Valèncià (seqüenciats per la fundació FISABIO), 4 de Castella i Lleó, 2 de Castella-la Manxa, 1 d’Andalusia, 1 de Galícia i 1 del País Basc.

D’aquestes 28 seqüències, 13 pertanyien al clade G, 2 al clade V i 13 al clade S.

De la base de dades de seqüències europees es comprovava que la seqüència EPI-ISL-406862 era basal per al clade G i per a un mínim de 6 seqüències d’Espanya que es podien definir un clúster monofilètic (“G-Spain”). La seqüència EPI-ISL-406862 procedia d’una mostra recollida d’un pacient de Munic el 28 de gener del 2020.

Pel que fa al clade V, les seqüències espanyoles s’integraven en un clúster que tenien com a basals dues seqüències, una de Suècia (recollida el 7 de febrer del 2020) i una altra de França (recollida el 23 de gener del 2020). D’aquestes 13 seqüències espanyoles.

Pel que fa a les 13 seqüències espanyoles del clade S, n’hi havia 11 que servien per definir un clúster monofilètic (S-Spain). En la base d’aquest clúster hi havia una seqüència procedent d’una mostra de Shanghai recollida l’1 de febrer del 2020.

L’ancestre comú més recent de la base de dades conjunta d’Europa i de Wuhan es pot datar a Wuhan el 24 de novembre del 2019 (amb un interval de confiança del 95% que va del 30 d’octubre al 17 de desembre). De Wuhan hauria difós a Anglaterra, Alemanya, França, Espanya, Finlàndia i Itàlia. D’acord amb aquesta base de dades, la taxa d’evolució del SARS-CoV-2 seria de 1,47·10-3 substitucions per lloc i per any (amb un interval de confiança del 95% entre 1,08 i 1,87·10-3).

L’origen més probable del clúster S-Spain es trobaria a Shanghai pels vols del 28 de gener del 2020 (amb un interval de confiança del 95% entre el 21 de gener i el 2 de febrer). L’ancestre comú més recent de S-Spain es localitzaria a Espanya pels volts del 14 de febrer (amb un interval de confiança del 95% entre el dia 4 i el 23). En el clúster S-Spain també queden incloses 8 seqüències de 6 altres països (Estats Units, Països Baixos, Xile, Brasil, Geòrgia i França). L’arribada d’aquest clúster a Europa procedent d’Àsia s’hauria fet a través dels Països Baixos. Val a dir, que amb una anàlisi restringida a les seqüències europees l’ancestre comú més recent de S-Spain es trobaria a Anglaterra, amb una data del 18 de gener del 2020 (amb un interval de confiança del 9-27 de gener).

L’origen del clade V és més difícil d’escatir. L’ancestre comú més recent dataria del 23 de desembre del 2019 (amb un interval de confiança del 95% entre el 26 de novembre i l’11 de gener). En el clade V distingir un subclúster primerenc (consistent bàsicament en casos transmesos a Àsia i Austràlia) i un subclúster més recent (dominant per seqüències europees). La seqüència EPI-ISL-418243 de Madrid i la seqüència EPI-ISL-417975 d’Andalusia pertanyen a un subclúster de V que tindria un ancestre comú més recent a Anglaterra amb data del 5 de febrer del 2020 (amb un interval de confiança del 95% entre l’1 i el 9 de febrer). La seqüència EPI-ISL-417952 de Madrid pertany a un subclúster amb un ancestre comú més recent més incert, datat del 10 de febrer (amb un interval de confiança de l’1-20 de febrer). L’arribada del clade V a Europa s’hauria fet a través de dues introduccions, una d’Anglaterra (difosa després als Països Baixos, Itàlia i Escòcia) i una altra de Noruega (difosa després a Anglaterra, Suècia, Finlàndia, Luxemburg i Bèlgica).

L’ancestre comú més recent del clade G a Europa es localitza a Anglaterra amb data del 20 de gener del 2020 (amb un interval de confiança del 95% entre el 10 i el 29 de gener). En la base d’aquest clade trobem la seqüència bavaresa EPI-ISL-406862. El clade inclou vora el 50% de tots els genomes seqüenciats de la base de dades. L’arribada del clade G a Espanya s’hauria fet per diverses vies. El subclúster G-Spain, doncs, només abasta una part de les seqüències del clade G a Espanya (en aquest estudi hi entren EPI-ISL-418251, EPI-ISL-417963, EPI-ISL-417954, EPI-ISL-417978, EPI-ISL-417956 i EPI-ISL-417967). El subclúster G-Spain té el seu ancestre comú més recent localitzat a Espanya amb data del 18 de febrer del 2020 (amb un interval de confiança del 95% entre el 9 i el 25 de febrer).

El problema de la reconstrucció de la transmissió del virus en el temps i en l’espai

D’acord amb l’anàlisi filodinàmica l’ancestre comú més recent del SARS-CoV-2 es trobaria en un interval entre el 30 d’octubre i el 17 de desembre del 2019. Aquest interval coincideix amb l’aparició dels símptomes del pacient més antic conegut del brot de Wuhan, que es produí l’1 de desembre del 2019.

La taxa evolutiva del SARS-CoV-2, segons aquests estudis, seria de 1,08-1,87·10-3
substitucions per lloc i any, un valor comparable al que s’ha trobat en els altres coronavirus humans epidèmics, el SARS-CoV-1 i el MERS-CoV.

El trànsit aeri hauria jugar un paper cabdal en l’expansió global del virus. Wuhan és la principal ciutat de la Xina Central i, a data de gener del 2020, tenia vols directes amb París (6 vols setmanals), Londres (3 vols setmanals), Roma (3 vols setmanals) i altres ciutats europees. De fet, entre els primers representants europeus del clade V del SARS-CoV-2 hi ha mostres recollides a França entre el 23 i el 28 de gener a una parella de turistes (pare i filla) procedent de Wuhan. Ara com ara, Díez-Fuertes et al. reconeixen que no poden assegurar si el clade V arribà a Espanya a través d’algun país europeu.

L’arribada del clade G del SARS-CoV-2 a Europa fou més indirecta. S’associa amb un brot de 12 casos confirmats de Baviera que esclatà entre el 19 i el 22 de gener del 2020. Els casos haurien estat transmesos per un home de negocis alemany “asimptomàtic” que hauria tingut contacte amb un resident de Shanghai, el qual resident donà efectivament positiu per al SARS-CoV-2 el 26 de gener. Les dates coincideixen amb l’anàlisi filodinàmica, que situa l’ancestre comú d’aquest clade en el 19 de gener. Ara bé, l’anàlisi filodinàmica es fa sobre un nombre limitat de genomes, on hi ha sobrerepresentada Anglaterra (58 genomes) i subrepresentada Alemanya (8 genomes).

Díez Fuertes et al. identifiquen en aquest estudi el clúster G-Espanya, a partir de 6 seqüències de Madrid, i que dataria del 18 de febrer del 2020.

Pel que fa al clade S d’Espanya hauria tingut origen a Shanghai el 28 de gener, però no queda clar si va arribar-hi de manera directa o a través d’un altre país europeu. Les dades epidemiològics indicarien que el clade S arribà a Europa a través d’un vol procedent de Shanghai en un home de negocis resident a França que retornava d’un viatge professional en el decurs del qual havia visitat Wuhan. El clade S-Spain s’hauria originat vers el 14 de febrer, i seria a la base de casos de covid-19 exportats des d’Espanya als Estats Units, Països Baixos, Xile, Brasil, Geòrgia i França.

Un clúster que també ocupà titulars en el seu moment és el produït a l’estació alpina de Contamine-Monjoie, que afectà 13 persones entre el 6 i el 15 de febrer, entre elles els qui foren els primers casos confirmats al Regne Unit, França i Espanya. Una d’aquestes seqüències, EPI-ISL-410486, és inclosa a la base de dades però no pertany a cap dels clades majoritaris (G, V o S). Cap de les seqüències espanyoles analitzades per Díez-Fuertes et al. es relaciona amb aquest clúster, però cal recordar que només es consideren en aquest estudi 38 seqüències.

Lligams:

- Phylodynamics of SARS-CoV-2 transmission in Spain. Francisco Díez Fuertes, María Iglesias Caballero, Sara Monzón, Pilar Jiménez, Sarai Varona, Isabel Cuesta, Ángel Zaballos, Michael M. Thomson, Mercedes Jiménez, Javier García Pérez, Francisco Pozo, Mayte Pérez Olmeda, José Alcamí, Inmaculada Casas. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.20.050039 (2020)

dijous, 23 d’abril de 2020

La tercera pròrroga de l'estat d'alarma pel covid-19: la sortida al carrer dels menors de 14 anys

El Ple del Congrés autoritzà ahir la tercera pròrroga de l'estat d'alarma pel COVID-19. La principal novetat és que els menors de 14 anys podran acompanyar un adult responsable de la seva cura quan aquest realitzi alguna de les activitats permeses desplaçament (bàsicament, compra de productes bàsics). A Espanya hi ha actualment més de 100.000 casos, xifra que tendeix a créixer ja lentament, mentre que el nombre de casos greus o crítics, de 7.700, es troba dins de les capacitats d'atenció hospitalària. No obstant això a Espanya moren cada dia 400 persones ingressades per covid-19.
El President del Govern, Pedro Sánchez, també aprofità per informa de les conclusions adoptades pel Consell Europeu, que s'ha compromès en la lluita contra la pandèmia de covid-19 i les conseqüències socioeconòmiques d'aquesta crisi.

La proposta de pròrroga del Govern s'iniciaria el 27 d'abril i conclouria el 10 de maig. L'objectiu és aconseguir que es mantingui "la tendència decreixent en la notificació de nous casos diaris de contagis, de pacients hospitalitzats i de defuncions".

En el debat posterior intervingueren Pablo Casado (PP), Santiago Abascal (VOX), Pablo Echenique (UP), Gabriel Rufián (ERC), Laura Borràs (JxC), Iñigo Errejón (MP), Néstor Rego (BNG), Joan Baldoví (Compromís), Edmundo Bal (Cs), Aitor Esteban (PNV), Mertxe Aizpurúa (Bildu), Mireia Vehí (CUP), Ana Oramas (CC), Pedro Quevedo (NC), Sergio Sayas (N+), José María Mazón (PRC), Isidro Martínez Oblanca (FAC), Tomás Guitarte (TE) i Adriana Lastra (PSOE).
Bildu, Cs, el Grupo Plural, ERC i VOX han presentat diferents propostes de resolució, que han estat refusades.

En la votació final sobre la pròrroga han votat en contra VOX, JxC i CUP. Altres partits s'han abstingut. Hi han votat a favor PSOE, PP, Cs i d'altres.

dimecres, 22 d’abril de 2020

El desconfinament a Catalunya

Epidemiologia: La xifra de casos actius greus de covid-19 a Catalunya es troba ara per sota del 1.100 i té tendència a davallar. És lògic que ara el mot de moda sigui el de “desconfinament”. Mitjans com el Segre publicaven ahir el report “Eines i estratègies pel desconfinament durant el brot de coronavirus a Catalunya”. El report recull posicionament i recomanacions d’un grup d’experts liderat per Oriol Mitjà, i que ha estat lliurat al Govern de la Generalitat.

Un grup de treball pluridisciplinari

El grup de treball que ha fet aquest report s’estructura en àrees:
- control de malalties infeccioses: Oriol Mitjà (de l’Hospital Germans Trias i Pujol) i Cristina Royo (de l’Hospital Nostra Senyora de Meritxell).
- modelatge matemàtic: Alex Arenas (Universitat Rovira i Virgili) i Xavier Rodó (Institut de Salut Global de Barcelona).
- anàlisi de dades: Josep Maria Martorell (Barcelona Supercomputing Center) i Miquel Àngel Rodríguez-Arias (Institut de Ciències Marines-CSIC).
- epidemiologia digital: Joe Brew i Joel López Bercianos.
- diagnosi: Jordi Naval i Cristina Nadal (Biocat).
- mobilitat i transport públic: Jordi Mitjà i Mireia Clua.
- autònoms, micro, petit i mitjana empresa: Daniel Furlan (PIMEC).
- comerç i adquisicions: Albert Pijuan i Montserrat Soler (Cambra de Barcelona).
- infermeria: Sol Muñoz i Joan Conesa (COIB).

El grup també ha comptat amb la participació de representants de l’Administració de la Generalitat, dels Departaments de Presidència (Pau Villòria), Salut (Robert Fabregat), Empresa i Coneixement (Matilde Villarroya), Interior (Sergio Delgado), Educació (Josep González Cambray i Neus Fornells), Cultura (Francesc Vilaró i Carles Gorini), Esport i Activitat Física (Gerard Martí) i Territori i Sostenibilitat (David Saldoni de Tena).

El redactat originari fou revisat externament per experts en salut pública, malalties infeccioses i bioètica, i per set revisors anònims, així com per la Subdirecció General de Vigilància i Resposta a Emergències de Salut Pública i l’Agència de Salut Pública de Barcelona.

El control de la infecció

El percentatge de població que ha estat infectat a Catalunya pel SARS-CoV-2 s’estima en un 15% (amb un interval de certesa del 4-40%). Aquesta és una xifra prou elevada com per descartar que sigui possible eliminar-lo, però també massa baixa com perquè no hi hagi prou població susceptible com perquè hi hagi brots recurrents durant en els propers mesos. La immunitat grupal la immunització del 60-80% de la població, bé per haver passat la infecció per haver rebut un vaccí que, ara com ara, en el millor dels casos es troba en les primeres fases d’assaig clínic.
Cal compaginar l’objectiu del control de la infecció amb l’assumpció que és impossible mantindre l’actual nivell de confinament de manera indefinida.

Les fases posteriors al primer brot

El report contempla diverses fases posterior al primer brot en el qual ens trobem:
- fase 0 de rescat i reparació. Aquesta fase no es pot tancar fins que la càrrega de les unitats de cures intensives destinada a l’atenció de COVID-19 no baixi per sota del 20% de la seva capacitat. És la fase en la qual ens trobem, per bé que hi ha una tendència continuada a la disminució del nombre de casos actius greus de covid-19.
- fase 1 de reactivació. Assolit l’objectiu de la fase 0 començaria el restabliment de l’activitat en tots els sectors. Aquesta fase 1 tindria com a objectiu assolir la traçabilitat de la cadena de contagi de tots els casos nous. Aquest objectiu requereix, d’una banda, una reducció significativa del nombre de contagis i, de l’altra, la implementació d’un sistema robust de control de la infecció (tests i aïllament de positius i de contactes).
- fase 2 de reinvenció. Assolit l’objectiu de convertir la transmissió comunitària en agregats traçables de casos, començaria aquesta segona fase a l’espera del descobriment d’un tractament efectiu o de l’arribada d’un vaccí.
- fase 3 de repensar el futur. Aconseguit un tractament o vaccí efectiu contra la covid-19 caldria centrar-se en el desenvolupament d’eines d’intel·ligència epidemiològica que permetin anticipar futures epidèmies.

La relaxació de les mesures de distanciament social

La relaxació d’aquestes mesures hauria d’ésser gradual i proporcional a la disminució de la incidència de casos nous i a l’enfortiment dels sistemes de control comunitari de la infecció.
Un retorn de la mobilitat a un nivell del 65% dels valors pre-confinament, en l’actual context epidemiològic i diagnòstic, comportaria un elevat risc de rebrot. En conseqüència, durant la reactivació la taxa d’incorporació no hauria de superar el 30% (150.000 persones).

Cada passa de desconfinament hauria d’avaluar-se després d’un període de 2 setmanes, a través dels criteris següents:
- increment del temps de duplicació de casos per damunt de 5 dies.
- disminució sostinguda del nombre de casos confirmats durant més de 12 dies.
- disminució sostinguda de casos amb diagnòstic simptomàtic durant més de 12 dies.
- disminució de casos confirmats sense vincle epidemiològic en més d’un 10%.
- disminució de casos confirmats en l’àmbit sanitari en més d’un 10%.
- disposar de la capacitat de duplicar el nombre de pacients tractats a l’UCI en cas de ser necessari.
- disposar de la capacitat per avaluar grans quantitats de pacients simptomàtics de manera segura.
- disposar d’equips de protecció individual suficients per a tots els treballadors de la salut i de centres sociosanitaris.
- disposar del nombre suficient de mascaretes quirúrgiques per a tots els pacients, i per a un nombre dues vegades superior.
- mantenir la capacitat de prestar l’atenció hospitalària habitual en cas d’un increment de casos de covid-19.
- capacitat per realitzar tests d’infecció aguda a casos possibles i contactes en les primeres 24 hores des de l’auto-diagnòstic.

En el seguiment del desconfinament cal disposar de:
- dades precises de mobilitat en temps real o de forma diària.
- valors precisos de la població immune a partir d’estudis de seroprevalença.
- dades precises de la incidència de covid-19 mitjançant el nombre d’hospitalitzacions i d’admissió a les UCIs.
- valors precisos de la cobertura de detecció d’infeccions agudes i de l’efectivitat de l’ús de mesures de protecció individual per tal d’estimar la reducció exacta de la infectivitat.

Les passes seqüencials de desconfinament serien:
- 1. tornada de persones sanes a llocs de treball no essencials.
- 2. sortida al carrer de persones sanes, amb l’objectiu de combatre els efectes psicològics negatius del confinament. S’establirien franges horàries per passejar, algunes de les quals exclusives per als més grans de 65 anys i per a persones immunodeprimides. Els menors ho farien acompanyats per una persona major d’edat responsable.
- 3. obertura de bars, restaurants i actes o esdeveniments amb aforament inferior a 30 persones, que mantinguin la distància social adequada.
- 4. obertura de centres educatius i escoles, d’equipaments culturals i esportius per a ús personal.
- 5. obertura de negocis i esdeveniments amb aforament superior a 30 persones, esdeveniments socials, culturals, esportius i musicals amb espectadors.
Pel que fa al treball, es recomana en tot moment l’impuls del teletreball i, en el cas del treball presencial, la flexibilització de les jornades de treball i l’establiment de torns.

Mesures de detecció i aïllament de casos i contactes

El desconfinament hauria d’anar acompanyat d’un enfortiment de les capacitats de diagnòstic. Això permetria accelerar el pas de la situació de transmissió comunitària descontrolada a una transmissió en forma de clústers traçables.

Un estudi de seroprevalença IgG permetria conèixer amb més precisió l’índex d’atac del virus sobre la població general, així com el percentatge de població immunitzada. Tan sols si el percentatge de població immunitzada fos prou elevat tindria sentit basar el desconfinament en aquesta característica.
La capacitat actual a Catalunya de diagnòstic de la infecció aguda de SARS-CoV-2 per RT-PCR és de 5.000 proves diàries, encara que aquesta xifra podria triplicar-se en les properes setmanes. Aquest augment de la capacitat diagnòstic hauria de servir per a identificar i aïllar de forma precoç els nous casos. Els nous casos detectats haurien de romandre en aïllament durant 14 dies, bé a la llar o en espais habilitats per al confinament de positius. Els contactes estrets, és a dir els membres de la mateixa unitat familiars, seguirien aquest aïllament. Això significaria que en els propers mesos hi hauria de manera continuada unes 10.000 persones en aïllament.

Les mesures de protecció individual

El report recomana l’ús de mascaretes facials per a qualsevol desplaçament fora del domicili. Els guants serien recomanables en el desenvolupament de l’activitat professional i en l’accés a comerços. De tota manera, s’insisteix en les mesures d’higiene personal, particularment el rentat de mans, com l’element prioritari de protecció individual.

dimarts, 21 d’abril de 2020

Tres escenaris macroeconòmics post-confinament: entre la V i L

El segon “Boletín Económico” del 2020 del Banco de España dedica el seu article analític, com és de suposar, a l’impacte econòmic de la pandèmia de coronavirosi-19. A Espanya s’han diagnosticat més de 200.000 casos de covid-19, dels quals 20.852 han estat mortals. Dels 98.771 casos diagnosticats actius, n’hi ha 7.371 pacients greus o crítics. La taxa d’atac de la població espanyola és de 4282 casos per cada milió d’habitants (dels quals un 32% s’han produït en les darreres dues setmanes). Tan sols San Marino, Bèlgica i Andorra superen Espanya en la xifra de defuncions per covid-19 (446 per cada milió d’habitants). Trenta-cinc setmanes de confinament domiciliari generalitzat (amb excepció de feines presencials, compres de productes bàsics i altres comptades excepcions) encara no han estat suficients per davallar la taxa de propagació a un valor inferior a 1. Potser aquesta fita s’assolirà en els propers dies, i llavors s’obrirà un escenari de desconfinament. És aquesta dinàmica de desconfinament la que determinarà en bona mesura l’impacte econòmic d’aquestes mesures de control no-farmacològic.

A “escenaris macroeconòmics de referència per a l’economia espanyola després del covid-19” es contemplen com a base les dades epidemiològiques en curs, juntament amb les dades demoscòpiques, ni que sigui per constatar-hi la profunda incertesa en les diferents variables. Fa 25 anys que hom tenia consciència dels riscos d’una pandèmia produïda per un virus contra el qual la població mundial no tingués cap contacte previ, però de la complexitat d’aquest escenari poques persones eren conscients fins a viure’n l’experiència.

El document del Banc d’Espanya contempla tres possibles escenaris:
- 1) un període confinament de 8 setmanes, és a dir que s’aixecaria d’aquí a un parell, seguit d’una normalització gairebé completa.
- 2) un període de confinament de 8 setmanes, seguit d’una normalització progressiva que no es completaria fins entrat el quart trimestre del 2020.
- 3) un període de confinament de 12 setmanes, seguit d’una normalització que no es completaria enguany, i que deixaria especialment penjats els sectors de l’hosteleria i de l’oci.

Ara com ara, els dos darrers escenaris són els més plausibles. La possibilitat de rebrots periòdics fins que no hi hagi (si és que n’hi ha) un vaccí efectiu plana sobre aquests mateixos escenaris.

D’acord amb un enfocament d’oferta, el PIB del 2020 baixaria un 6,6% respecte el del 2019 en l’escenari 1, i un 8,7% i un 13,6% en els escenaris 2 i 3, respectivament.

Amb el Model Trimestral del Banc d’Espanya (MTBE), les xifres serien les següents:
- escenari 1: baixada del PIB del 6,8% durant el 2020 i recuperació parcial del 5,5% durant el 2021.
- escenari 2: baixada del PIB del 9,5% durant el 2020 i recuperació parcial del 6,1% durant el 2021.
- escenari 3: baixada del PIB del 12,4% durant el 2020 i recuperació parcial del 8,5% durant el 2021.
La diferència en aquests escenaris és la capacitat de les empreses de conservar els llocs de treball. En els escenaris 2 i 3, les dificultats de liquiditat arrossegaria al tancament d’una part de les empreses i a la destrucció irreversible de llocs de treball.

Si ens fixem en l’escenari 3 tenim:
- el consum privat experimentaria una caiguda del 11,9% durant el 2020, amb una recuperació de tan sols el 5,2% durant el 2021.
- l’investiment en béns d’equipament cauria un 57,4% durant el 2020, i es recuperaria tan sols un 42,6% en el 2021.
- l’investiment en habitatge cauria un 13,0% durant el 2020, i es recuperaria tan sols un 6,3% durant el 2021.
- les exportacions de béns i serveis caurien un 19,0% en el 2020, i es recuperarien en el 2021 (amb un creixement del 22,2%).
- les importacions de béns i serveis caurien un 22,4% en el 2020, i tan sols es recuperarien un 15,5% en el 2021.
- la taxa de desocupació seria del 21,7% en la mitjana anual del 2020, i amb prou feines davallaria en el 2021 (19,9%).
- el deute de les administracions públiques pujaria al 122,3% del PIB en el 2020, i es mantindria en el 2021 (120,3%).

dilluns, 20 d’abril de 2020

Temperatura ambiental i transmissió del SARS-CoV-2 a Barcelona

Meteorologia: Ahir comentàvem la recerca de Coma et al. que identificava en la corba de casos atribuïts a la grip per la xarxa de l’Institut Català de la Salut un excés que podria coincidir amb la circulació del SARS-CoV-2, l’agent causal de la covid-19, a Catalunya abans del primer cas confirmat de covid-19 del 25 de febrer. El cert és que els casos de grip ja davallaven en aquelles dates, d’acord amb l’estacionalitat típica del virus de la influença. Però, i el SARS-CoV-2? També presenta estacionalitat? Ara que som en plena pandèmia de covid-19, amb unes 8.000 morts diàries, la relació entre la temperatura ambiental i la transmissió del SARS-CoV-2 revesteix d’una importància crucial. Les dades acumulades informen d’una prevalença superior en zones temperades de l’hemisferi nord, però resulta difícil dir si això obeeix al fet que el brot va nàixer en una d’aquestes zones temperades, a la Xina Central, i que tota aquesta latitud viu marcada per l’alt desenvolupament econòmic i per una elevada interconnectivitat. Per valorar la relació entre la temperatura ambiental i la transmissió del virus una altra possibilitat resideix en fixar-se en una regió concreta. Això és el que han fet Aurelio Tobías i Tomás Molina en un article que apareix publicat a la revista Environmental Research sobre la Regió Sanitària de Barcelona. Aquesta regió, que cobreix les comarques del Maresme, Vallès, Barcelonès, Baix Llobregat i Penedès, ha tingut més de 30.000 casos confirmats (una incidència acumulada del 0,6% de la població) i ha patit més de 6.000 defuncions atribuïdes al covid-19 (124 defuncions per cada 100.000 hab.).

La relació entre temperatura ambiental i incidència de covid-19

El primer cas confirmat d’infecció per SARS-CoV-2 a la ciutat de Barcelona data del 25 de febrer. En aquell moment encara érem en la temporada de grip (el pic de casos de grip s’havia produït a Catalunya la primera setmana de febrer). Hom confiava que l’arribada de la primavera podria deturar la transmissió de la malaltia. D’altra banda, els primers casos confirmats a Barcelona eren casos importats, sobretot de la Llombardia, on sí s’havia detectat dies abans transmissió comunitària. El problema és que els tests de SARS-CoV-2 només es practicaven a dos col·lectius: gent amb símptomes lleus (febre, tos seca, etc.) que havien estat a zones considerades de risc (Àsia Oriental, Iran i nord d’Itàlia) o gent amb símptomes greus i que havien donat negatiu per als agents habituals d’infeccions respiratòries severes. Fins que, ja entrat el mes de març, alguns d’aquests segons casos, sense historial recent d’estades fora de Catalunya, no donà positiu, hom no prengué consciència del fet que a Catalunya hi havia realment transmissió comunitària. L’augment exponencial de casos va fer que a Espanya es decretés l’estat d’alarma i s’introduïssin mesures generalitzades de confinament. A començament d’abril fins i tot es declarà una “hibernació econòmica” (el dia 5 a Espanya el nombre acumulat de casos era de 130.759, i el nombre acumulat de defuncions de 12.418). Fins i tot quan s’aixecà aquesta hibernació econòmica, hom assenyalà que Madrid i Catalunya es trobaven entre les regions amb un nombre absolut més elevat de casos de tot el món. Si s’assolí el pic epidèmic per aquestes dates fou pel fet que portar vora un mes de confinament (la gent tan sols pot sortir de casa per a feines essencials, fer compres indispensables i altres motius d’urgència) i no tant perquè arribés el bon temps.

Les infeccions de coronavirus en humans foren detectades en els anys 1960 en el marc de les recerques sobre el “refredat comú”. Els coronavirus endèmics produeixen entre el 10% i el 15% dels refredats. Encara avui és matèria de controvèrsia per què els refredats són més habituals en les èpoques fredes de l’any, però el cas és que totes les dades assenyalen que la transmissió dels coronavirus es veu positivament afectada pel fred i la humitat.

Tomàs Molina és sobretot conegut per ser l’home del temps en els telenotícies vespre de la Televisió de Catalunya. En diverses ocasions ha aprofitat aquest espai per difondre recerques realitzades sobre la relació entre la meteorologia/climatologia i la transmissió del SARS-CoV-2. Alguns dels elements de l’article publicat ara a Environmental Research ja els havia discutit en el programa. Tomàs Molina és també investigador del Departament de Física Aplicada de la Universitat de Barcelona.
Aurelio Tobías Garcés és graduat en estatística i doctorat en salut pública. És membre del Grup de Recerca en Geoquímica i Atmosfèrica Ambiental de l’Institut de Valoració Ambiental i Recerca de l’Aigua (IDAEA) del CSIC, amb seu a Barcelona.

Tobías & Tomàs han recollit la incidència diària de casos diagnosticats de covid-19 amb confirmació per RT-PCR d’infecció per SARS-CoV-2 de la Regió Sanitària de Barcelona, que es poden consultar a la pàgina web de l’Agència de Qualitat i Avaluació Sanitàries de Catalunya (AQuAS). El seu període d’estudi va del 2 de març fins el 5 d’abril.

Les dades de temperatura màxima diària les han preses del Servei Meteorològic de Catalunya.
Tobías & Molina construeixen un model de regressió quasi-Poisson ajustat per tendències lineals i quadràtiques, per caps de setmana (moments en el que hi ha una caiguda o retard en el report de casos de covid-19) i pel període de confinament (iniciat el 16 de març). Quan Molina presentà en el telenotícies dades preliminars algú remugà pel que fet que poc sentit tenia vincular la temperatura ambiental diària amb el nombre de defuncions d’aquell mateix dia, quan els difunts finien en un ambient de temperatura controlada com és una unitat de cures intensives. En aquest model, de tota manera, Tobías & Molina consideren el període d’incubació medià del covid-19, que seria de 5-6 dies, per la qual cosa assumeixen un endarreriment de resposta entre la temperatura i la detecció del cas d’una setmana.

Cada augment d’1 K de la temperatura ambiental s’associa amb una reducció immediata de la taxa diària d’incidència de covid-19 del 7,5%

En el període estudiat, la taxa d’incidència de casos positius de covid-19 oscil·la entre el 0% i el 60%. La temperatura màxima diària ho fa entre els 12,2 °C i els 22,8 °C.

D’acord amb el model de Tobías & Molina, cada augment de temperatura màxima diària d’1 K s’associa amb una reducció de la taxa d’incidència del 7,5% (amb un interval de confiança del 95% que val del 2,6% de reducció al 12,3%) en el mateix dia. Si hom introdueix un retard (d’1 a 6 dies), aquest efecte de la temperatura gairebé desapareix.

Les dades de Tobías & Molina semblen indicar que la transmissió del SARS-CoV-2 tendiria a disminuir com més elevada sigui la temperatura ambiental. Però el fet que aquesta relació desaparegui quan introduïm un retard complica aquesta interpretació. Tobías & Molina consideren que afegir-hi més dies atorgaria més robustesa a la relació. El model també milloraria si hom contemplés l’estatus socioeconòmic o altres factors meteorològics (radiació ultraviolada, humitat absoluta). Fer estudis per àrees bàsiques de salut, però, té el problema de la granulació de les deteccions de nous casos, per no parlar del problema de considerar els casos diagnosticats per RT-PCR quan la intensitat d’aquestes proves no és la que correspondria a la taxa d’atac del virus sobre la població. Tobías & Molina, de fet, diuen que aquest biaix en la detecció de casos es podria superar si hom considerés la mortalitat diària, que seria un reflex més fidel del comportament del virus. Ara bé, lligar la mortalitat diària en un context hospitalari a la temperatura exterior és més complicat, i caldria considerar un temps de retard superior a la setmana.

Tot plegat no sembla indicar que l’estiu sigui un factor rellevant per moderar de forma definitiva la transmissió del virus en un escenari de post-confinament a l’àrea metropolitana de Barcelona. Els models aplicats a la Xina i d’altres països indiquen que allò que podríem guanyar en un context de temperatures més elevades ho perdríem en un context de més eixutesa.

Lligams:

- Is temperature reducing the transmission of COVID-19 ?. Aurelio Tobías. Tomás Molina. Environmental Research (2020)

diumenge, 19 d’abril de 2020

L’arribada del SARS-CoV-2 a Catalunya estimada a través dels excessos de casos atribuïts a la grip

Epidemiologia: El primer cas confirmat de covid-19 a Catalunya es produí el 25 de febrer. Cal dir, però, que llavors únicament es feien proves de RT-PCR de SARS-CoV-2 a casos lleus si procedien de zones considerades de risc, com ara la Xina, Corea del Sud, Japó, Singapur, Iran o Itàlia. Els casos d’aquella darrera setmana de febrer resultaven per això tots atribuïbles a casos importats. Paral·lelament, també es feien proves de PCR de SARS-CoV-2 a casos de pneumònia que no eren atribuïbles als agents infecciosos més habituals. Foren aquestes proves les que evidenciaren la setmana següent que a Catalunya hi havia transmissió comunitària. Els casos confirmats creixien llavors de manera exponencial. El dijous 12 de març, un brot a l’Hospital d’Igualada precipitava el confinament de la Conca d’Òdena. Al mateix temps, es tancaven les escoles, i s’aplicaven mesures de distanciació social que culminaren el 15 de març amb l’entrada en vigor d’un confinament generalitat a tot Espanya. El ràpid creixement de casos confirmats seria tan sols la part visible d’una difusió del virus, ja que molts casos d’infecció cursen de manera asimptomàtica o amb símptomes subclínics. Un grup d’investigadors coordinat per Daniel Prieto-Alhambra, professor de famarcoepidemiologia d’Oxford, ha estudiat fins a quin punt els primers casos de covid-19 a Catalunya haurien estat atribuïts a la grip. Per fer-ho han estudiat la grip estacional durant la darrera dècada, obtenint-ne les corbes epidèmiques per a cada temporada. Les quatre temporades amb una corba i pic epidèmics més semblants a les del 2019-2020 (2011-12, 2012-13, 2013-14, 2016-17) foren utilitzades per fer una predicció d’aquesta darrera temporada. Entre aquest model i les dades reals hi ha un excés de casos de grip entre el 4 de febrer i el 20 de març de 8.017 (amb un interval de confiança de 1.841-14.718 del 95%). Aquest excés és superior en el grup d’edat mitjana (15-64 anys). D’això conclouen que ja devia haver casos de covid-19 entre la població catalana abans de la detecció del primer cas importat del 25 de febrer. Una part d’aquests casos haurien estat atribuïts per la xarxa d’atenció primària a la grip. L’estudi posa de manifest la importància de vigilar de manera permanent els excessos de casos de grip ja que ens poder servir d’alerta sobre la presència d’altres patògens.

Una anàlisi de registres mèdics electrònics de l’assistència primària

Ermengol Coma, Nuria Mora, Francesc Fina i Manuel Medina-Peralta fan part dels Sistemes d’Informació dels Serveis d’Atenció Primària (SISAP) i de la Fundació Institut Universitari per a la recerca a l’Atenció Primària de Salut Jordi Gol i Gurina (IDIAP J Gol), amb seu a Barcelona. Daniel Prieto-Alhambra és alhora membre del IDIAP JGol i del Grup de Pharmaco- and Device Epidemiology del Centre for Statistics in Medicine i del Nuttfield Department of Orthopaedics, Rheumatology, and Musculoskeletal Sciences de la University of Oxford. D’aquest departament és membre Albert Prats-Uribe.

Coma i Mora accediren a les dades (seguiment de grip a Catalunya) i realitzaren les anàlisis estatístiques. Coma, Mora, Prats-Uribe i Prieto-Alhambra redactaren el primer esborrany del treball. La coordinació fou a càrrec de Prieto-Alhambra i Medina-Peralta.

La recerca fou finançada en part per l’Oxford Biomedical Research Centre (CRC). Els autors agraeixen a Jennifer A. de Bayer l’ajut en l’edició del text anglès.

El reconeixement d’allò que ara denominem malaltia coronavírica 19 (covid-19) remunta a 7 de gener del 2020, quan es descrigué l’agent causal d’un brot de pneumònia de Wuhan comunicat a l’OMS a data del 31 de desembre del 2019. Malgrat que el virus responsable, el coronavirus ara designat com a SARS-CoV-2 (o com a HCoV-19), fou detectat en un brot de pneumònia, una part de les infeccions (inicialment estimades en 1-3%, i que podria ser molt més elevat) cursa de manera asimptomàtica. Fins i tot si atenem a les formes clíniques de covid-19, tan sols el 20% són prou severes com per requerir hospitalització. En el 80% dels casos els símptomes són d’una natura gripal: febre, tos seca, fatiga, irritació de gola, dispnea, mal de cap o miàlgia. Hi ha una relació estreta en l’edat i la probabilitat de cursar cap a formes severes, que augmenta especialment entre la gent gran i amb comorbiditats.

Fins el 21 de gener hom no fou conscient que el SARS-CoV-2 es transmet essencialment entre humans i que l’ara anomenada covid-19 no és purament una zoonosi com fou el SARS o com és el MERS. El virus es demostrava ben contagiós. El 24 de gener es reportaven els primers tres casos confirmats a Europa, importats des de la Xina. El 31 de gener es detectava a La Gomera el primer cas a Espanya, importat des d’Alemanya (amb origen darrer també a la Xina). Fins el 25 de febrer, però, no es detectà el primer cas a Catalunya, com a cas importat des de Llombardia. L’OMS havia alertat de la importància de fer tests a tots els casos sospitosos per tal que els casos esporàdics no esdevinguessin clústers, i que els clústers no esdevinguessin transmissió comunitària. El criteri, però, de sospita es fonamentava en la idea que la transmissió comunitària era controlada, que no hi havia pas a Catalunya, i que calia vigilar símptomes lleus en persones procedents d’aquelles zones de risc (Xina, Corea, Japó, Singapur, Iran, nord d’Itàlia); tan sols en casos greus no atribuïbles a cap altre agent infecciós es procedia a fer una prova de PCR de SARS-CoV-2.

Els casos confirmats de covid-19 a Catalunya seguiren, però, a partir del 25 de febrer una corba exponencial. El 14 de març, quan ja era evident aquesta progressió, s’havien arribat als 715 casos. Es decretà llavors un confinament general però, com és d’esperar en una malaltia amb un període d’incubació de 7-10 dies, aquesta progressió exponencial continuà i, el 20 de març, s’havia arribat a una xifra de 4203 casos confirmats.

La ràpida progressió de casos confirmats a partir del 25 de febrer, juntament amb el fet que els primers casos a Europa fossin detectats el 24 de gener, deixen tot un mes en la incògnita. Durant aquell mes, les autoritats sanitàries catalanes insistien particularment que era motiu de molta més preocupació la grip estacional que no pas aquest coronavirus nou. També s’insistia en el fet que la majoria d’infeccions per aquest coronavirus nou a la Xina i a altres països tenia un caràcter lleu, de refredat comú. El fet que el SARS-CoV del 2003 fos detingut a temps sense que arribés a Europa era un factor que convidava a l’optimisme.

L’elevada taxa de contagi del SARS-CoV-2 fa sospitar, retrospectivament, de l’absència de deteccions durant aquell mes. Com que la majoria d’infeccions cursen de manera lleu, i fins i tot asimptomàtica, els casos detectats serien només una part petita. A més, si hom assumia que no hi havia transmissió local, no es feien proves a persones que no haguessin estat recentment a les àrees considerades de risc. Els casos locals amb simptomatologia podien ésser fàcilment classificats com a grip.

El sistema de vigilància de grup a Catalunya consta d’una xarxa de 60 professionals que cobreixen un 1% de la població total, i que reporten diàriament els casos de malaltia gripal, alhora que prenen mostres per confirmar les infeccions del virus de la grip. Un sistema hospitalari especialitzat pren mostres de casos de grip severa que requereixen hospitalització. Addicionalment, Diagnosticat fa comptats de diagnòstics de malaltia gripal realitzats en una xarxa de centres d’assistència primària que cobreixen el 85% de la població catalana.

Coma et al. empren aquestes dades per detectar excessos en els diagnòstics de malaltia gripal durant el mes de febrer que puguin respondre a transmissió local de SARS-CoV-2.

Fan servir les dades de Diagnosticat, que cobreixen un territori de 6 milions de persones (el 85% de la població de Catalunya servit per l’Institut Català de la Salut), pel que fa a les temporades de grip des de l’autumni-hivern del 2010-2011 fins al del 2019-2020. Aquests registren ofereixen una freqüència diària de casos sospitosos de grip per cada 100.000 habitants.

Com que els registres diaris es veuen afectats segons el dia de la setmana, Coma et al. fan un còmput diari basat en els darrers 7 dies. Per cada temporada, caracteritzen la corba epidèmica, distingint entre població general, i tres grups d’edat: pediàtric (menors de 15), adults (15-64 anys) i gent gran (majors de 64).

Per al mes de febrer del 2020 i fins el 20 de març, es computà la velocitat esperada de decreixement en el nombre setmanal de casos de grip.

La corba epidèmica esperable per a la temporada 2019-2020

La comparació de les corbes epidèmiques de la darrera dècada permet identificar quatre temporades amb una corba i pic similars a la del 2019-2020: 2011-2012, 2012-2013, 2013-2014 i 2016-2017. A partir d’aquestes quatre corbes es fa una estimació per a la temporada 2019-2020. El nombre de casos en el pic epidèmic real del 2019-2020 fou de 12.066 (durant els 7 dies previs al 4 de febrer). El pic epidèmic real de les quatre temporades seleccionades fou de 12.762. Els pics epidèmics de les temporades descartades fou més elevat, de 14.680 casos.

En comparar la caiguda posterior al pic de la temporada real del 2019-2020 a les altres quatre temporades seleccionades es detecta un bony. Entre els valors reals del 2019-2020 i els valors esperats hi ha sempre després del 4 de febrer un excés, que és estatísticament significatiu per a 23 dies. La majoria d’aquests dies d’excés significatiu són posteriors al 8 de març, quan s’amplia la diferència entre els casos observats i els esperats. Aquest excés de casos és més elevat en el grup d’entre 15 i 64 anys que en la població general o en els altres grups d’edat, amb 25 dies on apareixen diferències significatives. De fet, en el grup de 15-64 anys, la divergència entre casos observats i esperats s’amplia a partir del 26 de febrer. En el grup de majors de 64 anys, la divergència entre casos observats i esperats no és detectable fins després del 6 de març, i és significativament elevada per al període de l’11 al 19 de març. Per al grup de menors de 15 anys, la diferència és significativa durant un període de 6-16 de març.

En analitzar aquestes dades, cal recordar que el registre de diagnosis clíniques de covid-19 a Catalunya comença el 27 de febrer, i que a partir del 15 de març el diagnòstic de covid-19 es fa basant-se en el símptomes únicament, fent-se posteriorment la confirmació amb test serològic o per PCR entre pacients hospitalitzats o entre el personal sanitari.

Coma et al. estimen que l’excés de casos de grip entre el 4 de febrer i el 20 de març hauria estat de 8.017 (marge de confiança del 95% entre 1.841 i 14.718), dels quals 2.078 (160-4.078) serien menors de 15 anys, 4.670 (2.387-7.124) d’entre 15 i 64 anys i tan sols 142 (33-260) majors de 64 anys. Aquest excés es correspondria a un 20,4% dels casos registrats (4,7%-37,5%). L’excés arriba a un pic el 7 de març, i comença a declinar el 15 de març, precisament quan ja augmenten els casos diagnosticats de covid-19. Per exemple, el 14 de març, l’excés de grip detectat de 4.347 coincideix amb 1.497 diagnòstics clínics de covid-19. El 20 de març, les xifres s’han invertit, i l’excés de grip detectat de 2.575 casos s’acompanya de 16.547 diagnòstics clínics de covid-19.

El sistema de vigilància de la grip com un mètode de detecció d’infeccions respiratòries emergents

Coma et al. consideren que les dades demostren el potencial dels sistemes de vigilància de la grip en la detecció de casos d’infeccions respiratòries emergents. En el cas concret de la infecció per SARS-CoV-2 sembla clar que hi havia una circulació del virus entre la població catalana ja abans del 25 de febrer. El fet de no haver detectat aquests casos ni tampoc una part dels esdevinguts després del 25 de febrer va impedir controlar la transmissió comunitària i conduí finalment a les extenses i perllongades mesures de confinament establertes a partir del 14 de març.

Per a la gestió de la pandèmia, Coma et al. defensen l’aplicació d’estudis de seroprevalença exhaustius i ben dissenyats que ens permetin conèixer quin percentatge de la població catalana s’ha infectat.

Lligams:

- Excess cases of influenza suggest an earlier start to the coronavirus epidemic in Spain than official figures tell us: an analysis of primary care electronic medical records from over 6 million people from Catalonia. Ermengol Coma, Nuria Mora, Albert Prats-Uribe, Francesc Fina, Daniel Prieto-Alhambra, Manuel Medina-Peralta. https://doi.org/10.1101/2020.04.09.20056259 (2020).

dissabte, 18 d’abril de 2020

Una estimació dels casos infantils d’infecció per SARS-CoV-2 als Estats Units

Pediatria: Les infeccions per SARS-CoV-2 en infants tendeixen a ésser asimptomàtiques o lleus, però això no implica que en l’actual brot pandèmic, la covid-19 pugui suposar una pressió sobre els sistemes sanitaris. Un grup d’investigadors del Women’s Institute for Independent Social Enriquiry (WiiSE), de la University of South Florida i de la University of the West Indies forneixen en un article al Journal of Public Health Management and Practice estimacions sobre els infants infectats per SARS-CoV-2 als Estats Units i sobre els casos pediàtrics greus de covid-19 que es produiran. Fan servir per al seu model els resultats d’estudis realitzats a la Xina per al període de gener-febrer del 2020, així com el nombre de casos pediàtrics de covid-19 que als Estats Units havien requerit d’ingrés a unitats de cures intensives a data de 6 d’abril (74 infants en 19 estats). Així estimen que a data de 6 d’abril, el nombre estimat d’infants infectats als Estats Units de SARS-CoV-2 devia ésser de 176.190 (52.381 menors de 2 anys, 42.857 d’entre 2 i 11 anys, i 80.952 de 12 a 17 anys). Si la proporció d’infeccions pediàtriques acumulades arribés al 5%, hi hauria eventualment un total de 3,7 milions d’infants infectats, la qual cosa es traduiria en 9907 casos que requeririen hospitalització, dels quals 1086 necessitarien ingressar en una unitat pediàtrica de cures intensives. Si la proporció d’infeccions acumulades arribés al 50%, aquestes xifres serien, respectivament, de 37 milions d’infectats, 99.073 hospitalitzats i 10.865 ingressos en unitats de cures intensives. Aquestes xifres il·lustren la capacitat de l’epidèmia de covid-19 de depassar els recursos hospitalaris pediàtrics dels Estats Units, malgrat que realment la covid-19 sigui en termes generals molt menys severa en infants que en adults.

Una modelització de l’impacte pediàtric potencial del covid-19 als Estats Units

Elizabeth Barnett Pathak i Janelle Menard són investigadores del Women’s Institute for Independent Social Enquiry (WiiSE) de Olney, Maryland. Jason L. Salemi és epidemiòleg del College of Public Health de la University of South Florida, a Tampa. Natasha Sobers i Ian R. Hambleton són investigadors del George Alleyne Chronic Disease Research Centre de la University of the West Indies, de Barbados.

Les dades de la Xina, Corea del Sud i d’Itàlia indiquen que la severitat i letalitat de la coronavirosi-19 (covid-19), causada pel SARS-CoV-2 (= HCoV-19) és fortament dependent de l’edat. És molt més severa i letal en gent gran que no pas en infants. La majoria dels casos confirmats d’infecció de SARS-CoV-2 en infants cursen de manera lleu i no requereixen hospitalització. Aquesta tendència estatística pot generar una falsa sensació de seguretat, o veure senzillament en els infants “uns contagiadors sans”. No obstant, aquestes mateixes estatístiques indiquen que hi ha una proporció petita d’infants que sí desenvolupen formes severes de la malaltia i que han d’ésser hospitalitzats.
Al panell del Virtual PICU Systems podem veure que a data del 18 d’abril, hi ha hagut 227 casos positius de covid-19 en infants (sobre un total de 3609 tests) i 9 morts. Pathak et al. han emprat per al seu estudi les dades diàries publicades per aquest sistema entre el 18 de març i el 6 d’abril. Hi apliquen una proporció ajustada basada en l’estudi de Dong et al. (2020) sobre 2143 casos pediàtrics de covid-19.

Pathak et al. realitzen diversos ajustaments al seu model tenint en compte les taxes de detecció d’infeccions estimades per diversos estudis.

Els resultats del model

A data de 6 d’abril, el nombre pacients ingressats en unitats pediàtriques de cures intensives de casos confirmats de covid-19 era de 74. Les dades es corresponen a 140 centres (a data de 18 de març) i a 166 (a data de 6 d’abril), de manera que cobreixen tan sols una part dels centres existents als Estats Units.

D’acord amb el model de Pathak et al. per cada infant amb covid-19 ingressat en una unitat de cures intensives hi hauria 2381 infants infectats amb SARS-CoV-2, d’acord amb una taxa ajustada de 0,00042. Així doncs, estimen que entre el 18 de març i el 6 d’abril, el nombre d’infeccions en persones menors de 17 anys passà de 2381 a 52.381 casos diaris, de manera que en l’acumulat de 19 casos hi hauria hagut 176.190 infeccions.

Pathak et al. contemplen diferents escenaris de penetració de la infecció en infants, des del 0,5% al 60%. Fins i tot si tan sols el 0,5% dels infants dels Estats Units fossin infectats, hi hauria 991 infants que requeririen hospitalització i 109 que haurien d’ésser ingressats en una unitat pediàtrica de cures intensives. Si la infecció arribés al 60% dels infants, aquestes xifres serien de 118.887 casos infantils de covid-19 que requeririen hospitalització i de 13.038 que requeririen un ingrés a unitats de cures intensives.

L’impacte pediàtric de la covid-19 als Estats Units

Pathak et al. calculen durant dos mesos ben bons (febrer i març), el SARS-CoV-2 s’ha transmès de manera comunitària als Estats Units. Que el grau de severitat i de letalitat dels infants sigui menor no ha de fer oblidar, com diuen, que ‘el diable es troba en el denominador’, és a dir que si un percentatge elevat de la població és afectada, el nombre de casos severs de covid-19 seria inassumible per la capacitat dels sistemes sanitaris.

Pathak et al. recorden que als Estats Units hi ha 74 milions de persones menors de 18 anys. Cada punt percentual d’augment de la incidència acumulada d’infeccions per SARS-CoV-2 suposa, doncs, 740.000 infants més infectats, i milers d’infants que haurien d’ésser hospitalitzats. D’acord amb els criteris mèdics, els infants amb pneumònia severa d’adquisició comunitària, definida pel distrès respiratori i hipoxèmia (saturació d’oxigen menor al 90%) requereixen una atenció hospitalària. Si el cas esdevé crític, cal un ingrés en una unitat de cures intensives, amb una continuada monitorització cardiorespiratòria i, si escau, ventilació mecànica i fins i tot diàlisi. A 6 d’abril, hi havia 74 infants ingressats en unitats de cures intensives pediàtriques, i la xifra 12 dies després és de 227.
A començament d’abril el nombre de llits en unitats pediàtriques de cures intensives als Estats Units era de 5100, dels quals un 94% es trobaven en les principals àrees metropolitanes. En la regió de Mountain West, per exemple, el nombre de llits en aquestes unitats és de 5,6 per cada 100.000 infants.

Els infants ingressats per covid-19 passen a l’hospital de mitjana uns 14 dies. Així doncs, si el 50% de la població acabés infectada per SARS-CoV-2 en els propers mesos, això equivaldrien a 1,4 milions de llits-dia per a pacients infantils de covid-19. Els protocols de distanciació social i de quarantena suposen una càrrega afegida per als hospitals que tracten infants amb covid-19, i cal recordar a més que després de l’alta hospitalària es fa necessari seguir unes recomanacions d’aïllament a la llar.

La majoria dels infants amb covid-19 l’han adquirida en l’entorn familiar. Pathak et al. recorden que el 70,1% dels infants viuen amb tots dos progenitors, però que un 10,0% ho fan a més amb un o més avis. Tan sols el 20,1% dels infants viuen en llars on ells són els únics infants; el 38,7% ho fan en llars amb dos infants; el 24,9% en llars amb tres infants i el 16,3% en llars amb quatre o més infants. Donada la forma de transmissió del virus i la persistència en persones infectades (17 dies de mitjana en les vies respiratòries i 27 dies en la femta), s’explica que hi hagi aquests “clústers familiars” de casos. El risc d’infecció és major en les llars reduïdes i de baixos ingressos, on a més els pares no solen tenir opció d’aconseguir un lloc de teletreball. D’altra banda, els casos pediàtrics severs de covid-19 s’associen amb condicions prèvies (pulmonars, cardiovasculars, immunosupressió).

Lligams:

- COVID-19 in Children in the United States. Elizabeth Barnett Pathak, Jason L. Salemi, Natasha Sobers, Janelle Menard, Ian R. Hambleton. Journal of Public Health Management and Practice (2020).

dimecres, 15 d’abril de 2020

L'estratègia de resposta al covid-19 segons l'OMS

Ahir l'Organització Mundial de la Salut feia públic el seu pla de resposta davant del nou coronavirus (HCoV-19). A data de 15 d'abril, hi ha hagut més de dos milions de casos confirmats de coronavirosi-19, dels quals 1,4 milions són casos actius, i més de 50.000 casos greus o crítics. Des de l'inici de la pandèmia, han mort 128.000 persones. A nivell global som encara en mig d'una propagació constant, amb més de 70.000 casos nous diaris i 7.000 morts diàries. Hom calcula que el 20% dels casos són greus o crítics, i la taxa de fatalitat de casos clínics és del 3%, un nombre de creix per damunt del 15% en persones de més de 80 anys i en altres grups de risc. A l'impacte directe de la malaltia cal afegir l'enorme tensió que suporten els sistemes d'atenció de salut. Les mesures de tancament per disminuir la taxa de propagació de la infecció també tenen en elles mateixes un cost considerable en termes socials i econòmics.

Segons l'OMS els objectius estratègics globals són:
- 1) Mobilitzar tots els sectors i comunitats per garantir que cada sector de l'administració i de la societat es responsabilitzi i participi en la resposta i en la prevenció de casos a través de la higiene de mans, l'etiqueta respiratòria i el distanciament físic a nivell individual.
- 2) Controlar casos esporàdics i clústers i evitar la transmissió comunitària a través d'una detecció i aïllament ràpids de tots els casos, fornint-los l'atenció apropiada, i rastrejant, quarentenant i auxiliant tots els contactes.
- 3) Suprimir la transmissió comunitària a través de mesures de prevenció i control adients al context, de mesures de distanciament físic de la pobllació, i restriccions apropiades i proporcionades a tot desplaçament no-essencial.
- 4) Reduir la mortalitat proporcionant una atenció clínica adequada per als afectats de covid-19, garantint la continuïtat dels serveis sanitaris i socials essencials, i protegint els treballadors en primera línies i les poblacions vulnerables.
- 5) Desenvolupar vaccins segurs i efectius, i tractament terapèutics que puguen administrar-se a escala i que siguin accessibles d'acord amb les necessitats de cadascú.

La pandèmia afecta de manera heterogènia les diferents regions del planeta, i també és considerable l'heterogeneïtat local i dins de l'estructura de cada població local. Hi ha zones que es troben encara fora del pic epidèmic, d'altres que hi acaben d'entrar, i algunes que s'hi troben al bell mig, o que ja l'han assolit. Aquestes darreres zones, d'altra banda, són exposades a la possibilitat d'un nou brot epidèmic.

Pensant en zones on hi ha transmissió comunitària, com és el cas de Catalunya, l'OMS preveu sis criteris bàsics per poder arribar a un escenari de transmissió baixa suportable per als sistemes sanitaris:
- 1) Cal controlar la transmissió de la covid-19 a un nivell que el sistema sanitari pugui assumir, i que hi resti una capacitat substancial d'assistència clínica de reserva.
- 2) Cal un sistema sanitari i de salut pública suficient encarat a la detecció i aïllament de tots els casos. Això passa per una detecció ràpida de tots els casos, per exemple fent ús d'aplicacions com StopCovid19. Tots els casos sospitosos haurien de ser testats per tal de tindre resultats en les primeres 24 hores posteriors a la identificació, i aquests tests s'haurien d'aplicar fins a comprovar que els pacients que s'han recuperat ja no tenen càrrega viral. Tots els casos confirmats haurien de romandre efectivament aïllats, bé en hospitals o en residències específiques fins que ja no siguin infecciosos. Tots els contactes estrets de casos confirmats haurien de quedar en quarentena i ser monitoritzats durant 14 dies, bé en residències especialitzades o a la llar, i rebre el suport necessari en forma de visites mèdiques i de suport logístic.
- 3) Cal minimitzar els riscos de brots en indrets d'alta vulnerabilitat, com ara les residències de gent gran i els centres sanitaris.
- 4) Cal establir mesures preventives en el lloc de treball: distanciament físic, higiene de mans, etiqueta respiratòria i monitorització de la temperatura corporal.
- 5) Cal gestionar el risc de casos importats, amb la capacitat de quarentenar individus que vinguin d'àrees de transmissió comunitària.
- 6) Cal que les comunitats s'impliquin en aquesta transició. Es tracta de passar d'una situació com l'actual on tan sols es detecten i aïllen els casos severs, a una que afecti a tots els casos (lleus i assimptomàtics).

dijous, 9 d’abril de 2020

El Ple del Congrés aprova una nova pròrroga de l'estat d'alarma fins el 26 d'abril

D'acord amb les dades oficials, gairebé 1 de cada 10 casos diagnosticats de covid-19 han tingut lloc a Espanya, on es concentrarien el 16% de les 94.000 morts registrades. Hi hauria més de 85.000 casos actius d'infecció per SARS-CoV-2, més de 7.000 d'ells en estat greu. Les dades indiquen que Espanya es troba en el màxim epidèmic, i és lògic que el Govern d'Espanya sol·liciti al Congrés una nova pròrroga de l'estat d'alarma aprovat fa quatre setmanes.

El Ple del Congrés del 9 d'abril ha aprovat aquesta pròrroga i ha convalidat tres decrets-lleis relacionats també amb la crisi del covid-19.

Davant de la proposta del Govern de Pedro Sánchez, han presentat propostes de resolució els grups Mixt, Bildu, Ciutadans, Plural, Republicà i VOX.

Degut a la situació de confinament, 307 diputats han sol·licitar votar de manera telemàtica. Sí que hi han assistit els portaveus dels grups parlamentaris.

La proposta de pròrroga del Govern s'estendria fins el 26 d'abril. Segueix en general els criteris previstos pel RD 463/2020, de 14 de març, i modificats pel RD 465/2020, de 17 de març, i pel RD 476/2020, de 27 de març. La situació de confinament retorna a la situació anterior al 27 de març, de manera que sí que podran anar a la feina els treballadors de sectors no essencials que no puguin fer teletreball.

Algunes veus protestaven precisament contra aquesta "relaxació del confinament", mentre que d'altres exigien un "desconfinament" més pronunciat. En tot cas, la sol·licitud d'autorització de la pròrroga ha estat aprovada, amb 270 vots a favor, 54 en contra i 25 abstencions. No han tirat endavant les propostes de l'oposició.

Pel que fa als decrets lleis que han estat convalidats tracten de mesures associades al confinament, que volen garantir els drets d'habitatge i protegir els drets dels treballadors per compte aliè

dissabte, 4 d’abril de 2020

Les màscares quirúrgiques poden reduir la transmissió de virus respiratoris en individus simptomàtics

Virologia mèdica: D’acord amb les dades oficials des de l’inici de la pandèmia, han mort de covid-19 més de 58.000 persones. Si l’1 d’abril es registraren gairebé 5.000 defuncions, l’endemà es fregà la xifra de 6.000. En gairebé tots els països del món s’han adoptat mesures de contenció. L’opinió pública acull amb interès tota la recerca al voltant d’aquesta infecció respiratòria. Un punt de debat és sobre la indicació de les mascaretes quirúrgiques. El dia 3 d’abril, la revista Nature Medicine publica un article especialment rellevant, encapçalat per Nancy H. L. Leung, de la Universitat de Hong Kong. Leung et al. han estudiat la presència de virus respiratoris comuns (els coronavirus estacionals endèmics, els virus de la grip i els rinovirus) en alè i la tos d’infants i d’adults amb símptomes respiratoris aguts. Han quantificat fins a quin punt les màscares quirúrgiques són capaces de reduir l’emissió de virus. Així troben que les màscares redueixin significativament la detecció d’ARN del virus de la grip en gotes respiratòries. En el cas dels coronavirus humans, hi ha una reducció significativa en els aerosols emesos (nuclis respiratoris) i una tendència a la reducció en les gotetes respiratòries. Així doncs, les màscares quirúrgiques podrien evitar o disminuir la transmissió de coronavirus i d’altres virus respiratoris des d’individus simptomàtics.



El refredat contagiós

El protocol d’aquest estudi fou redactat per Nancy H. L. Leung i Benjamin J. Cowling. Els dos són membres del WHO Collaborating Centre for Infectious Disease Epidemiology and Control i de la School of Public Health de la Li Ka Shing Faculty of Medicine, de la University of Hong Kong (HKU). Les dades foren recollides per Leung, Eunice Y. C. Shiu i Benien J. P. Hau (també de la HKU). Les proves de laboratori foren realitzades per Daniel K. W. Chu (HKU) i Chan Kwok-Hung (del Departament de Microbiologia de la HKU). Leung realitzà les anàlisi estatístiques. Leung i Cowling redactaren l’esborrany de l’article.

En la interpretació de les dades participaren els altres autors de l’article. La supervisió fou compartida per Cowling i Donald K. Milton (del Maryland Institute for Applie Environmental Health de la University of Maryland).

Allò que anomenem ‘refredat comú’ o ‘encostipat’ es correspon en bona mesura a les malalties víriques respiratòries agudes (ARIs en l’acrònim anglès). Són el resultat d’infeccions amb virus respiratoris. Són malalties habitualment lleus, però que poden complicar-se de manera severa i àdhuc fatal, com testimonia de manera paradigmàtica el covid-19 produït pel SARS-CoV-2 (= HCoV-19). Són malalties transmissibles perquè els virus circulen entre la població humana a través del contacte directe o indirecte, vehiculats per gotetes respiratòries (> 5 µm; que tendeixen a precipitar ràpidament) o per aerosols respiratoris (< 5 μm; nuclis respiratoris que poden romandre en suspensió més temps). El cas de l’ortomixovirus de la grip és sabut que la combinació d’higiene de mans, de l’ús de mascaretes, etc., són útils per reduir la transmissió directa per les gotetes respiratòries i indirecta per contacte amb superfícies contaminades. No queda tan clar però l’eficiència d’aquestes mesures en altres virus respiratoris, incloent-hi el SARS-CoV-2. D’ací les discrepàncies de consells viscudes en les darreres setmanes. Algunes autoritats sanitàries recomanen la mascareta com a control de font, és a dir seria indicada per a les persones malaltes. La mascareta quirúrgica, com a tal, fou introduïda per als cirurgians que tractaven ferits, sobretot durant les operacions. Més endavant, el personal mèdica la duia també per protegir-se del contagi quan tractava amb malalts infecciosos.

El coneixement sobre la capacitat de filtratge dels diferents tipus de mascaretes i respiradors provés d’experiments in vitro amb partícules no-biològiques. Menys comuns són els experiments realitzats sobre el filtratge de virus respiratoris com el de la grip o sobre l’eficàcia de contenir l’alliberament de virus en persones infectades. És per això que Leung et al. iniciaren aquesta recerca sobre coronavirus, virus de la grip i rinovirus per quantificar l’exhalació de virus per persones amb ARIs, i com aquesta es podia modular amb l’ús de mascaretes quirúrgiques.

Experiments a l’Hospital Baptista de Hong Kong

Els investigadors agraeixen el suport de l’Outpatient Center i de l’Infection Control Team del Hong Kong Baptist Hospital. El treball es realitzà amb pacient recrutats d’aquest centre entre el març del 2013 i el maig del 2016. En aquest període, totes les visites a l’hospital amb simptomatologia eren cribades. Les que presentaven un símptoma d’ARI (febre de més de 37,8 °C, tos, irritació de gola, mucositat nasal, mal de cap, miàlgia o mucositat bronquial) eren conduïdes al personal de l’estudi. En cas que el pacient reportés 2 o més dels símptomes descrits, que aquests haguessin aparegut en els darrers tres dies, i que fossin de més d’11 anys d’edat, se’ls oferia de participar en l’estudi, explicant-li-los la finalitat. Si el pacient prestava el seu consentiment se’ls feia un test ràpid de la grip (el Sofia Influenza A+B de Quidel, un immunoassaig de fluorescència que detecta antigen viral). Per fer aquest test, se’ls prenia un hisop nasal. Un segon hisop nasal i un hisop faringi eren obtinguts per a una prova virològica ulterior de laboratori. Els participants seguidament omplien un qüestionari amb informació bàsica (edat, sexe, severitat dels símptomes, medicació, condicions mèdiques i historial de consum de tabac).

La primera fase de l’estudi (‘Influenza Study’), realitzada entre el març del 2013 i el febrer del 2014, el resultat positiu del test ràpid determinava l’elegibilitat per a una participació ulterior en la recol·lecció d’exhalat respiratori.

La segona fase l’estudi (‘Respiratory Virus Study’) fou conduïda entre el març del 2014 i el maig del 2016. En aquest cas el resultat negatiu del test ràpid no era un element d’exclusió, i a tots els participants se’ls prenia una mostra d’aire exhalat durant 30 minuts en la mateixa visita.

Abans de prendre aquesta mostra d’aire exhalat, els participants eren distribuïts aleatòriament en una proporció 1:1 entre dos grups experimentals, un que duia una màscara quirúrgica (la cat. N. 62536 de Kimberly-Clark) d’entrada, i l’altre que no. El grup de la mascareta se la col·locava ell mateix, i se’ls instruïa si ho feien incorrectament. Durant el període de recol·lecció, es deia als participants de respirar amb normalitat, i s’anotava el nombre d’estossegaments. Conclosa aquesta recol·lecció, es feia una segona amb el mètode invers (el primer ara sense mascareta i el segon ara amb mascareta). No tots els participants accedien a aquesta segona mitja hora, de manera que se’ls oferia un cupó de supermercat per valor de 30 US$. A tots els participants se’ls gratificava amb un termòmetre timpànic de 20 US$.

El protocol fou aprovat pel Comitè Ètic de la Universitat i de l’Hospital Baptista. El consentiment informat era signat pels propis pacients majors d’edat, i pels seus pares o tutors en cas que fossin menors.

Els hisops recollits entre conduïts al laboratori en un medi de transport refrigerat, i després ultracongelats a -70 °C.

Les mostres d’exhalat respiratori eren recollides en dues fraccions partícules, la de les “gotetes respiratòries” i la d’“aerosols”. La validació d’aquest mètode mostrava que tenia la capacitat de recollir el 85% de les gotetes respiratòries i que era eficient en la captura de virus de la grip.
Les mostres nasals eren passades pel xTAG Respiratory Viral Panel d’Abbot Molecular, que detecta qualitativament 12 virus respiratoris comuns diferents: HCoV NL63, HCoV OC43, HCoV 229E, HCoV HKU1, grip A genèric, grip A H1, grip A H3, grip B, virus sincitial respiratori, parainfluenza 1, parainfluenza 2, parainfluenza 3, parainfluenza 4, adenovirus, metapneumovirus humà i enterovirus/rinovirus. En cas que la mostra nasal d’un participant donés positiu, es feien RT-PCR específiques pel virus present en totes les mostres d’aquell pacient per quantificar-hi la càrrega viral. En els participants amb grip, el virus era identificat en cultiu en cèl·lules MDCK.

El resultat primari de l’estudi era la taxa d’emissió viral en la respiració normal dels participants, i com era modulada per l’ús de mascareta, considerant per separat les gotetes dels aerosols. En segon terme, es tractava de correlacionar l’emissió viral en les diferents mostres.

Els virus més freqüents en les mostres eren els coronavirus endèmics (NL63, OC43, HKU1 i 229E), el virus de la grip i el rinovirus. L’emissió viral era expressada en logaritme decimal de les còpies virals per mostra, i analitzada amb un model de regressió Tobit i amb el coeficient de correlació de rang de Spearman.

Un total de 246 participants: 111 infeccions respiratòries

S’oferí la participació a un total de 3.363 pacients en les dues fases de l’estudi. Forniren mostres d’aire exhalat 246 individus, dels quals 122 feren primer l’exhalació sense mascareta i 124 feren primer l’exhalació amb mascareta. Foren 49 els individus que feren una segona exhalació de 30 minuts en la condició alternativa.

Dels 236 participants, n’hi hagué 123 dels quals es confirmà una infecció viral respiratòria per RT-PCR. D’aquests 111 eren infectats bé per un coronavirus estacional humà (17 participants), per un virus de la grip (43 participants) i per un rinovirus (54 participants). Un participant tenia una coinfecció de coronavirus i virus de la grip. Dos participants tenien coinfeccions amb rinovirus i virus de la grip.

Dels 111 participants amb infeccions virals confirmades, el 24% presentaven febre. Els pacients amb grip tenien una probabilitat del doble de presentar febre en comparació amb els qui tenien refredats per rinovirus o coronavirus. Els pacients infectats de coronavirus eren els que més tossien (17 vegades de mitjana durant els 30 minuts de recol·lecció d’aire exhalat).

Pel que fa a l’excreció de virus, el nombre de còpies de coronavirus era superior en les mostres nasals (108,1 còpies de mitjana) que en les mostres de gola (103,9). Aquesta relació era comparable a la que s’obtenia en el virus de la grip (106,7 còpies nasals i 104,0 còpies faríngies) o en els rinovirus (106,8 còpies nasals i 103,3 còpies faríngies). L’ARN viral era detectable tant en les gotetes respiratòries com els aerosols. En el cas dels coronavirus, en l’exhalació sense mascareta l’ARN viral era present en el 30% de les gotetes respiratòries i en el 40% dels aerosols. Ara bé, mentre els coronavirus OC43 i HKU1 són presents tant en gotetes com en aerosols, en el cas del coronavirus NL63 se’l trobava únicament en els aerosols.

En l’aire exhalat dels participants amb mascareta no es trobaven pas coronavirus ni en aerosols ni en gotetes. En el cas del virus de la grip, la mascareta reduïa la detecció en les gotetes respiratòries a un 4%, però no hi havia reducció en els aerosols. Pel que fa als rinovirus, la mascareta no afectava la detecció ni en els aerosols ni en les gotetes.

La transmissió dels coronavirus endèmics

Leung et al. troben que els aerosols respiratoris constitueixen un mode de transmissió per a coronavirus, com també ho són per al virus de la grip i per als rinovirus. Així doncs, a més del contacte directe i indirecte amb persones infectades a través de gotetes respiratòries, hi hauria la possibilitat de contagi per compartir-hi espais.

Les mascaretes quirúrgiques, en aquest sentit, són efectives per limitar la transmissió de virus respiratoris a través de les gotetes, però no sempre dels aerosols. De tota manera, pel que fa als coronavirus, la mascareta redueix força la transmissió del virus també a través dels aerosols. Leung et al. conclouen que la mascareta quirúrgica podria ser utilitzada per les persones malaltes per evitar que contagiïn altres persones.

Les dades quantitatives de Leung et al. ajuden a entendre perquè la transmissió de virus respiratoris requereix en termes generals un contacte perllongat entre persones. No obstant, també mostren com hi ha notables diferències individuals en la quantitat viral excretada, la qual cosa lliga amb el concepte de “persones supercontagiadores”.

Lligams:

- Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy of face masks. Nancy H. L. Leung, Daniel K. W. Chu, Eunice Y. C. Shiu, Kwok-Hung Chan, James J. McDevitt, Benien J. P. Hau, Hui-Ling Yen, Yuguo Li, Dennis K. M. Ip, J. S. Malik Peiris, Wing-Hong Seto, Gabriel M. Leung, Donald K. Milton & Benjamin J. Cowling. Nature Medicine (2020).

divendres, 3 d’abril de 2020

Organoids de ronyó i vasos sanguinis humans com a model experimental de la infecció per SARS-CoV-2 i hrsACE2 com a tractament contra el covid-19

Des de l’inici de la pandèmia del covid-19 en el mes de gener del 2020 molts grups de recerca han reorientat la seva activitat per contribuir a l’obtenció de tractaments terapèutics i profilàctics. Un d’aquests grups és el de Núria Montserrat Pulido que, després de treballar en el camp de l’endocrinologia comparada, s’interessà pels processos de regeneració d’òrgans a través de les cèl·lules totipotencials. El Grup de Pluripotència per a la Regeneració d’Òrgans de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) es dedicà a aplicar els seus organoids de ronyó en la recerca sobre la infecció del SARS-CoV-2 que té la seva porta d’entrada en l’enzim convertidor de l’angiotensina (ACE2). En aquests esforços entrà en col·laboració amb el grup d’Ali Mirazimi, del Karolinska Institutet, dedicat a la patogènesi molecular d’infeccions víriques, i amb el grup de Josef Penninger, de l’Institut de Biotecnologia Molecular de l’Acadèmia Austríaca de Ciències, dedicat al desenvolupament de teràpies contra malalties infeccioses. Aquesta triple col·laboració es manifesta en un article que publicarà la revista Cell en el qual es mostra que una forma soluble recombinant d’ACE2 humana és capaç d’interferir la infecció d’una monocapa de cèl·lules Vero per SARS-CoV-2. Aquest efecte és específic de l’ACE2 humana (hrsACE2) i no s’observa amb l’ACE2 murina (mrsACE2). La inhibició per hrsACE2 també s’observa en organoids humans de vasos sanguinis i en organoids humans de ronyons. La forma de hrsACE2 podria ésser subjecte d’assaigs clínics com a teràpia contra el covid-19


Electroscopia òptica confocal d’un organoid renal humà. La tinció de fluorescència evidencia les cèl·lules epitelials tubulars (verd), la laminina (vermell) i els nuclis cel·lulars (blau)

El rol d’ACE2 en la infecció per SARS-CoV-2

En aquesta recerca han intervingut membres del grup de Mirazimi de la Unitat de Microbiologia Clínica de l’Hospital Universitari Karolinska d’Estocolm (Vanessa Monteil) i de l’Institut Nacional de Veterinària d’Uppsala (Hyeso Kwon). Del grup de Montserrat de l’IBEC de Barcelona han participat Patricia Prado, Carmen Hurtado del Pozo i Elena Garreta. Del grup de Penninger de l’IMB de Viena han participat Astrid Hagelkrüys, Reiner A. Wimmer i Alexandra Leopoldi. A través de Montserrat, també han col·laborat membres del Programa de Terapia Celular de la Universidad de Navarra (Felipe Prosper i J. P. Romero). A través de Penninger, també han contribuït des de Vancouver Martin Stahl i Ryan Conder (de STEMCELL Technologies), així com Haibo Zhang i Arthur S. Slutsky (del Keenan Research Centre for Biomedical Science); i des de la mateixa Viena ho ha fet Gerald Wirnsberger (Apeiron Biologics).

Tots els experiments amb SARS-CoV-2 foren realitzats per Monteil, començant per l’aïllament. El projecte fou dissenyat per Penninger, Montserrat i Mirazimi. Kwon realitzà totes les qRT-PCR de SARS-CoV-2. Els organoids de vasos sanguinis foren desenvolupats per Hagelkrüys i Wimmer. Els organoids renals foren generats per Garreta, Prado i Hurtado, que també forniren les cèl·lules tubulars, i realitzaren anàlisis com qPCR, immunofluorescència, seqüenciació d’ARN. Prosper i Romero realitzaren l’anàlisi monocel·lular d’ARN. Wirnsberger aportà la hrsACE2 que ha desenvolupat a Apeiron Biologics. Penninger és fundador i accionista d’Apeiron Biologics, companyia que ha sol·licitat una patent per a l’ús d’hrsACE2 en la COVID-19 i per a l’ús d’organoids com a model preclínic d’assaigs contra la COVID-19.

El grup de Penninger forní ara fa 15 anys les proves genètiques que l’enzim 2 de la conversió de l’angiotensina (ACE2) és el receptor crític del coronavirus del SARS (SARS-CoV). La interacció del virus amb l’ACE2, a més, té un efecte patològic directe, ja que l’ACE2 contribueix en condicions fisiològics a la protecció del pulmó.

El virus responsable del brot pneumònic de Wuhan ha estat classificat en la mateixa espècie que el SARS-CoV, i així va rebre la denominació de SARS-CoV-2 (encara que alguns utilitzen preferentment la designació HCoV-19). En la infecció per SARS-CoV-2 el receptor clau és també ACE2, i per això una de les estratègies terapèutiques proposades contra el covid-19 és inhibir aquesta interacció.
En aquesta recerca Monteil et al. mostren que una forma recombinant humana de qualitat clínica d’ACE2 (hrsACE2) té la capacitat de reduir la proliferació del SARS-CoV-2 en un factor de 1000-5000 en un cultiu de cèl·lules Vero. Aquest és un efecte específic de l’ACE2 humana, ja que una forma recombinant murina (mrsACE2) no hi té cap efecte.

Valorar els resultats d’infeccions en cultius en monocapa és fa difícil ja que en aquestes condicions el comportament del virus no és del tot anàleg a la situació clínica. És aquí on entra l’experimentació preclínica en organoids. Monteil et al. han assajat la infecció per SARS-CoV-2 en organoids de vasos sanguinis humans, i troben que hrsACE2 la inhibeix. També es produeix una inhibició en organoids de ronyons humans.

Lligams:

- Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2. Vanessa Monteil, Hyesoo Kwon, Patricia Prado, Astrid Hagelkrüys, Reiner A. Wimmer, Martin Stahl, Alexandra Leopoldi, Elena Garreta, Carmen Hurtado del Pozo, Felipe Prosper, J.P. Romero, Gerald Wirnsberger, Haibo Zhang, Arthur S. Slutsky, Ryan Conder, Nuria Montserrat, Ali Mirazimi, Josef M. Penninger. Cell (2020).

- APEIRON Biologics, la companyia que ha desenvolupat l’hrsACE2