Farmacologia: L’atenció mediàtica al voltant de la covid-19 se centra en les campanyes de vaccinació que s’han iniciat en diversos països, amb l’esperança de protegir prioritàriament els col·lectius més vulnerables a la infecció. Però, i el tractament? Ja dèiem en el mes de maig que el remdesivir, un fàrmac antiviral, era capaç d’escurçar el temps d’hospitalització, aspecte gens banal en una crisi sanitària que es juga particularment en la sobresaturació dels serveis hospitalaris en els moments de pic epidèmic. Però la covid-19 no és únicament una malaltia vírica, sinó que també és una malaltia inflamatòria. Això ha fet que nombrosos assaigs clínics estudiessin la combinació d’un antiviral i d’un antiinflamatori. Si l’assaig clínic ACTT-1 del qual parlàvem en el mes de maig contemplava el tractament de remdesivir, el seu successor, l’ACTT-2, contempla la combinació del remdesivir amb el baricitinib. El baricitinib és un jakinib, és a dir un inhibidor de les protein-cinases de la família Janus (JAK). Aquesta setmana, en un article al New England Journal of Medicine comuniquen resultats d’aquest assaig clínic de doble cec, randomitzat i amb control de placebo sobre adults hospitalitzats amb covid-19. Tots els pacients de l’ACTT-2 (1033) rebien remdesivir durant un màxim de 10 dies, però mentre que alguns (515) rebien també baricitinib (durant un màxim de 14 dies), els altres (518) rebien en el seu lloc un placebo. Es tracta de comparar el temps de recuperació d’uns i altres i, addicionalment, quin era el seu estat clínic 15 dies després de l’inici del tractament. Els pacients del grup amb baricitinib tenien un temps medià de recuperació de 7 dies (6-8 amb un interval de confiança del 95%) mentre que en el grup amb remdesivir era de 8 dies (7-9 amb un interval de confiança del 95%). Alhora el baricitinib augmentava en un 30% la probabilitat de trobar millora en l’estat clínic a 15 dies. La reducció del temps de recuperació era sobretot notable entre pacients que, en el moment de l’inici del tractament, es trobaven sota oxigen a alt flux o ventilació no-invasiva, ja que el baricitinib reduïda llavors el temps de recuperació de 18 a 10 dies. La combinació de baricitinib i remdesivir reduïa la mortalitat a 28 dies del 7,8% (remdesivir sol) al 5,1%. El baricitinib també reduïa la freqüència de reaccions adverses del 21% al 16%, i la d’aparició de noves infeccions del 11% al 6%.
La desregulació inflamatòria en la covid-19
Els resultats de l’ACTT-1 havien mostrat que el remdesivir, un antiviral, produïa una millora en pacients adults hospitalitzats per covid-19. Aquesta millora, però, era insuficient en termes de morbiditat i mortalitat. El virus és el desencadenant de la malaltia, però la severitat de la covid-19 depèn en part de la resposta immunitària. Una resposta immunitària desregulada, hiperinflamatòria, constitueix un dels aspectes de les formes més complicades de covid-19, i és per això que l’ACTT-2 es realitzà pensant en una combinació entre remdesivir i un modulador inflamatori.
Com a modulador inflamatori se seleccionà el baricitinib. Aquesta selecció es basa en algoritmes d’intel·ligència artificial sobre allò que se sabia de la patologia inflamatòria de la covid-19. El baricitinib és un inhibidor selectiu de la JAK-1 i de la JAK-2, dos protein-cinases particularment rellevants en les vies de senyalització de cèl·lules immunitàries. D’aquesta manera, el baricitinib inhibeix la senyalització que condueix a la producció de citocines com la IL-2, la IL-6, la IL-10, l’IFN-γ o el GMCS. Addicionalment, el baricitinib té un efecte antiviral, ja que en la interferència que fa sobre la AP2-APK-1 dificulta l’entrada a la cèl·lula del SARS-CoV-2. Com a modulador inflamatori, a més, millora el recompte limfocític dels pacients amb covid-19.
Un assaig clínic promogut pel National Institute of Allergy and Infectious Diseases
L’enrolament en aquest assaig començà el 8 de maig del 2020, i conclogué l’1 de juliol. Hi participaren un total de 67 centres de 8 països. A Catalunya hi participaren l’Hospital Clínic de Barcelona i l’Hospital Germans Trias i Pujol.
La dosificació del remdesivir per via intravenosa era la mateixa de l’ACTT-1: 200 mg el dia 1, seguits de dosis de manteniment diària de 100 mg, que es mantenien durant 10 dies o fins a l’alta hospitalària o la mort.
El baricitinib és un fàrmac d’administració oral, que Eli Lilly comercialitza en pastilles de 2 mg. La dosi en l’ACTT-2 era de 2 pastilles diàries, administrades bé oralment o a través del tub nasogàstric: la durada del tractament era de 14 dies o fins a l’alta hospitalària. En els pacients amb una filtració glomerular inferior a 60 mL/min la dosi de baricitinib era baixada a una pastilla diària.
Es feia un seguiment diari del participants, del dia 1 fins el dia 29.
Els resultats indicaven que la combinació de remdesivir i baricitinib era superior a l’administració única de remdesivir. Les millores més evidents s’observaven en pacients de categoria 5 (amb oxigen suplementari) o de categoria 6 (amb alt flux d’oxigen o ventilació no-invasiva). Un temps de recuperació més ràpid ajuda a disminuir els riscos nosocomials (infeccions, trombosis, etc.) a nivell individual i també a reduir la pressió sobre la capacitat hospitalària a nivell poblacional.
Lligams:
- Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. Andre C. Kalil, M.D., M.P.H., Thomas F. Patterson, M.D., Aneesh K. Mehta, M.D., Kay M. Tomashek, M.D., M.P.H., Cameron R. Wolfe, M.B., B.S., M.P.H., Varduhi Ghazaryan, M.D., Vincent C. Marconi, M.D., Guillermo M. Ruiz-Palacios, M.D., Lanny Hsieh, M.D., Susan Kline, M.D., Victor Tapson, M.D., Nicole M. Iovine, M.D., Ph.D., Mamta K. Jain, M.D., M.P.H., Daniel A. Sweeney, M.D., Hana M. El Sahly, M.D., Angela R. Branche, M.D., Justino Regalado Pineda, M.D., David C. Lye, M.B., B.S., Uriel Sandkovsky, M.D., Anne F. Luetkemeyer, M.D., Stuart H. Cohen, M.D., Robert W. Finberg, M.D., Patrick E.H. Jackson, M.D., Babafemi Taiwo, M.B., B.S., Catherine I. Paules, M.D., Henry Arguinchona, M.D., Paul Goepfert, M.D., Neera Ahuja, M.D., Maria Frank, M.D., Myoung-don Oh, M.D., Eu S. Kim, M.D., Seow Y. Tan, M.B., B.S., Richard A. Mularski, M.D., M.S.H.S., Henrik Nielsen, M.D., Philip O. Ponce, M.D., Barbara S. Taylor, M.D., LuAnn Larson, R.N., B.S.N., Nadine G. Rouphael, M.D., Youssef Saklawi, M.D., Valeria D. Cantos, M.D., Emily R. Ko, M.D., John J. Engemann, M.D., Alpesh N. Amin, M.D., Miki Watanabe, M.D., Joanne Billings, M.D., M.P.H., Marie-Carmelle Elie, M.D., Richard T. Davey, M.D., Timothy H. Burgess, M.D., M.P.H., Jennifer Ferreira, Sc.M., Michelle Green, M.P.H., Mat Makowski, Ph.D., Anabela Cardoso, M.D., Stephanie de Bono, M.D., Ph.D., Tyler Bonnett, M.S., Michael Proschan, Ph.D., Gregory A. Deye, M.D., Walla Dempsey, Ph.D., Seema U. Nayak, M.D., Lori E. Dodd, Ph.D., and John H. Beigel, M.D. NEJM (2020).
Cap comentari:
Publica un comentari a l'entrada