diumenge, 24 de maig de 2020

El remdesivir escurça el temps de recuperació en casos hospitalitzats de covid-19: les dades preliminars de l’ACCT-1

Virologia mèdica: Davant del covid-19 hi ha una recerca activa sobre l’obtenció de vaccins, com veiem divendres. Però també hi ha una línia activa d’investigació sobre tractaments efectius. Dels 2.766.436 casos actius registrats de covid-19, uns 53.266 són casos greus o crítics, i a ells s’adrecen la majoria d’assaigs clínics en curs. Un d’aquests assaigs clínics és l’Adaptative COVID-19 Treatment Trial (ACTT), que investiga ja en la fase 3 la seguretat i eficàcia del remdesivir front la covid-19. Un report preliminar d’aquest assaig apareixia el divendres a la New England Journal of Medicine. És un assaig controlat amb placebo, aleatoritzat i doble cec sobre l’administració endovenosa de remdesivir en pacients adults hospitalitzats de covid-19 amb afectació de les vies baixes respiratòries. El tractament durava 10 dies, amb una primera administració de 200 mg en el primer dia, i administracions diàries de 100 mg en els nou dies següents. Hom considerava com a resultats el temps de recuperació, definit a partir de l’alta hospitalària o del passi a una hospitalització de mer control infecciós. En l’assaig foren randomitzats 1063 pacients, i en l’article al NEJM es presenten resultats preliminars de 1059 pacients, 538 del grup del remdesivir i 521 del grup control de placebo. Els que reberen remdesivir tingueren un temps mitjà de recuperació d’11 dies (9-12 dies d’interval de confiança del 95%), mentre que el grup control requeria 15 dies (13-19). La mortalitat a 14 dies era del 7,1% en el grup de remdesivir i de l’11,9% en el grup control. De 541 pacients que reberen remdesivir, 114 (21,1%) patiren efectes adversos greus, una xifra que en el grup control pujava a 141 de 522 (27,0%). El remdesivir, doncs, es mostra efectiu per escurçar el temps de recuperació en pacients adults hospitalitzats amb covid-19 i amb afectació de vies baixes respiratòries, però no en la reducció de la mortalitat.

Adaptative Covid-19 Treatment Trial (ACTT-1)

L’assaig clínic ACTT-1 ha estat promogut i finançat principalment pel National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), que fa part National Institutes of Health (NIH), i té seu a Bethesda (Maryland). Una altra part del finançament ha vingut del Defense Health Program del U.S. Department of Defense, i de fons governamentals de Japó, Mèxic, Dinamarca i Singapur, així com de l’Hospital Universitari Nacional de Seul i del United Kingdom Medical Research Council.
Ara fa cinc mesos que tot just s’identificava a Wuhan l’existència d’un agregat de casos de pneumònia atípica. En el mes de gener s’atribuïa aquest brot a un “nou coronavirus” (nCoV-19), que finalment ha estat classificat com a SARS-CoV-2, alhora que la malaltia que produeix ha rebut la designació de “malaltia coronavírica del 2019” (Covid-19). Pels volts del 21 de gener, ja era evident que el virus era de fàcil de transmissió entre humans, i del brot inicial de Wuhan hom passà a brots per tota la Xina i altres països de l’Àsia Oriental, seguits de brots a Iran i a Itàlia, que conduïren a la declaració de pandèmia l’11 de març.

Des d’un bon començament s’iniciaren els esforços per trobar un medicament eficaç per tractar els casos de pneumònia de covid-19. A hores d’ara, no hi ha cap tractament que s’hagi demostrat eficaç.
Un dels que ha rebut més atenció és el remdesivir (GS-5734). Fou desenvolupat per Gilead com a inhibidor de l’ARN polimerasa ARN-dependent (RdRp) pensant en el virus d’Ebola. Però és un inhibidor de la RdRp d’ampli espectre, i de fet s’havia mostrat en estudis in vitro com a efectiu contra el SARS-CoV i el MERS-CoV. Estudis in vitro mostraren que també era capaç d’inhibir la replicació dell SARS-CoV-2. Estudis en primats no-humans, mostraren que el remdesivir era capaç de reduir el dany pulmonar produït pel MERS-CoV.

El Grup de l’ACTT-1, amb la finalitat d’avaluar l’eficàcia i la seguretat clíniques de possibles teràpies per a casos hospitalitzats amb confirmació de laboratori de covid-19, ha dissenyat una plataforma adaptativa per fer-hi una sèrie d’assaigs clínics en fase 3, aleatoritzats, de doble cec i amb placebo com a control. En l’article al NEJM exposen els resultats preliminars de la primera fase de l’ACTT-1, en el qual es compara el remdesivir amb un placebo.

Un estudi que començà el 21 de febrer del 2020

L’enrolament en l’ACTT-1 començà el 21 de febrer del 2020 i conclogué el 19 d’abril del 2020. Hi participaren 60 seus i 13 subseus, la majoria als Estats Units (45), però també a Dinamarca (8), al Regne Unit (5), a Grècia (4), a Alemanya (3), a Corea (2), a Mèxic (2), a Espanya (2), a Japó (1) i a Singapur (1). Els pacients elegibles eren aleatòriament assignats, en una relació 1:1, al grup que rebria remdesivir o al grup que rebria placebo. L’aleatorització s’estratificà per lloc d’estudi i per la severitat de la malaltia en el moment de l’enrolament.

El grup de remdesivir rebia per via intravenosa una dosi de 200 mg de remdesivir el primer dia, seguit per dosis de manteniment diàries de 100 mg durant nou dies o fins que la persona es moria o rebia l’alta.

El grup de placebo rebia el mateix preparat i la mateixa dosificació, però sense el principi actiu. Val a dir, que no tots els membres d’aquest grup reberen exactament el mateix preparat, ja que un desabastiment obligà a substituir-lo per una solució salina en els centres europeus i en alguns altres centres de fora d’Europa. Per garantir que l’estudi fos cec fou necessari que les infusions s’emmascaressin en una bossa opaca i en envasos opacs.

Naturalment, a banda d’aquests tractaments, els pacients rebien el tractament de suport d’acord amb els criteris de cada hospital. Si les guies clíniques indicaven l’ús d’altres tractaments, els pacients els rebien juntament amb els assajats. Però si la guia clínica no indicava res, se suspenien durant 29 dies l’ús d’altres tractaments experimentals o no-recomanats.

En cada localitat, el protocol de l’assaig fou aprovat pel comitè de revisió de la institució corresponent. En tots els casos, es recollia el consentiment informat de cada pacient o del seu representant legalment autoritzat si el pacient era incapaç de prestar-lo.

Els pacients rebien un seguiment diari durant tota l’hospitalització, del dia 1 fins al dia 29 de l’enrolament. L’estatus clínic era indicat en una categoria de 1-8 (1-no hospitalitzat, sense limitacions ni activitats; 2-no hospitalitzat, amb limitació d’activitats i/o requeriment domiciliari d’oxigen; 3-hospitalitzat, sense requeriment de suplementació d’oxigen ni requeriment d’atenció mèdica continuada; 4-hospitalitzat, sense requeriment d’oxigen suplementari però sí d’assistència mèdica continuada; 5-hospitalitzat, amb requeriment d’oxigen suplementari; 6-hospitalitzat, amb requeriment de ventilació no-invasiva o ús de dispositius d’oxigen d’alt flux; 7-hospitalitzat, amb ventilació mecànica invasiva o oxigenació de membrana extracorpòria; 8-mort), i es prenia també la National Early Warning Score. Es registraven totes les reaccions adverses, especialment les de grau 3 o 4 que representaven augments en la severitat des del dia 1 o qualsevol reacció d’hipersensibilitat a fàrmac de grau 2 o superior.

El temps de recuperació es definia com el primer dia, durant 28 posteriors a l’enrolament en el qual un pacient passava a les categories 1-3. La moralitat es registrava a 14-28 dies posteriors a l’enrolament.

Els subgrups pre-especificats en les anàlisis estatístiques foren el sexe, la severitat de la malaltia, l’edat (si eren joves de 18-39 anys, mitjans de 40-64 anys o grans de més de 65 anys), i la durada dels símptomes abans de l’aleatorització (igual o menor de 10 dies; major de 10 dies).
En un primer moment, es definia com a resultat la comparació entre remdesivir i placebo al dia 15 després de l’enrolament. Els estatístics de l’assaig, però, proposaren un canvi el 22 de març, per tal que es tingués en compte la temporalitat de l’evolució. Llavors ja havien entrat en l’estudi 72 pacients, dels quals no hi havia dades diàries més que la del dia 15. El 2 d’abril del 2020 ja s’havia conclòs el canvi. Fins el 27 d’abril, no es revisaren els primers resultats (és a dir, es trencà el cec), que incloïen un total de 482 recuperacions anteriors al 22 d’abril i 81 defuncions. A partir de llavors, ja es podia comunicar al metge el grup d’assignació del pacient si ho sol·licitava, i els pacients del grup placebo podien començar a rebre remdesivir.

Els resultats de 1059 pacients

Dels 1107 pacients consultats per elegibilitat, 1063 entraren en la randomització, de manera que 541 foren assignats al grup de remdesivir i 522 al grup placebo. Dels 541 pacients del grup remdesivir, reberen el tractament tal com era dissenyat uns 531 (98,2%). Val a dir que en 49 pacients que rebien el tractament de remdesivir es va haver d’interrompre’l abans del dia 10 per una reacció adversa; 36 pacients del grup moriren en el decurs d’aquests 10 dies; 13 pacients del grup retiraren el seu consentiment. Dels 522 assignats al grup placebo, el reberen 518 (99,2%) tal com s’havia previst. En 53 pacients del grup placebo es va interrompre el tractament per una reacció adversa; el nombre de morts fou també de 36 en el decurs dels primers 10 dies; 15 pacients del grup retiraren el seu consentiment; i 2 foren exclosos de l’estudi.

A data de 28 d’abril, hom tenia dades completes (revisió durant 29 dies, inclosos els recuperats o morts) de 391 pacients del grup de remdesivir i de 340 del grup placebo. Havien interromput la participació en l’assaig abans del dia 29, 8 pacients del grup de remdesivir i 9 del grup placebo. Hi havia 132 pacients del grup de remdesivir i 169 del grup placebo que no s’havien recuperat i que no havien completat els 29 dies de seguiment.

Així doncs, la població subjecte d’aquesta anàlisi preliminar és de 1059 pacients, 538 del grup de remdesivir i 521 del grup placebo. Els 4 pacients exclosos dels 1063 ho foren pel fet de no disposar de dades.

L’edat mitjana dels pacients fou de 58,9 anys, i el 64,3% eren homes, una demografia típica dels casos greus de covid-19. Dels pacients, el 79,8% eren d’Amèrica del Nord, un 15,3% d’Europa i un 4,9% d’Àsia. El 53,2% dels pacients eren blancs, el 20,6% eren negres, el 12,6% eren asiàtics, i el 13,6% rebien altres designacions o no cap. El 23,4% dels pacients eren hispans o latinos. La majoria de pacients tenien un comorbilitat (27,0%) o dues (52,1%), la més habituals de les quals eren la hipertensió (49,6%), l’obesitat (37,0%) i la diabetis mellitus de tipus 2 (29,7%).

Entre l’aparició de símptomes i l’aleatorització passaren de mediana 9 dies (rang interquartílic de 6-12 dies). Dels pacients, 943 (88,7%) tenien un covid-19 sever. De fet, 272 (25,6%) es trobaven en la categoria 7 (ventilació invasiva), 197 (18,5%) en la categoria 6 (ventilació no-invasiva), 421 (39,6%) en la categoria 5 (amb oxigen) i 127 (11,9%) en la categoria 4 (sense oxigen).

Els pacients del grup de remdesivir mostraren un temps més breu de recuperació (11 dies de mediana) respecte del grup de placebo (15 dies de mediana). Aquesta efectivitat de recuperació era màxima en els pacients de la categoria 5, i baixava en la categoria 6 per desaparèixer en la categoria 7.

La probabilitat de recuperació era un 50% superior (18-91% en interval de confiança del 95%) en el grup de remdesivir respecte del grup placebo a 15 dies després de l’enrolament.

Pel que fa a la mortalitat no hi havia diferències significatives entre els dos grups.

Pel que fa a la freqüència de reaccions adverses, els valors del grup de placebo (27% dels pacients) eren més desfavorables que els del grup de remdesivir (21% dels pacients). Si en el grup de placebo es registraren 42 fallides respiratòries severes (en el 8,0% dels pacients), en el grup de remdesivir se’n registraren 28 (en el 5,2% dels pacients).

Els assaigs clínics globals en temps de pandèmia

Les dades publicades d’aquest assaig s’obtingueren en les setmanes de majors restriccions a la mobilitat implantades precisament per “aplanar la corba” de la pandèmia. Els viatges internacionals encara són força restringits, com ho és l’entrada als hospitals de personal no-essencial. Per això els responsables de l’estudi van haver de fer les preparacions, les visites d’iniciació i les visites de monitorització de manera telemàtica, quan l’habitual és fer-les presencials. Una part important del personal de recerca, d’altra banda, havia de fer front, en mig del pic local de la pandèmia, a diferents tasques clíniques. D’altra banda, una part del personal era de baixa per haver-se infectat o per haver estat en contacte desprotegit amb infectats. En molts centres hospitalaris anaven curts d’equips de protecció personal o d’hisops per a la presa de mostres naso- i orofaríngies.

En aquest context d’emergència, s’entén que la FDA autoritzés provisionalment l’ús del remdesivir per al tractament de casos severs de covid-19 tant per a adults com per a infants. Els metges i farmacèutics d’ACTT-1 donen suport a l’ús de remdesivir per a pacients hospitalitzats per covid-19 que requereixen de suplementació d’oxigen, però consideren que per ell sol és un tractament insuficient. Aquest antiviral (o d’altres de semblants) podria de tota manera ésser un component d’una estratègia terapèutica combinada efectiva.

Lligams:

- Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. John H. Beigel, M.D., Kay M. Tomashek, M.D., M.P.H., Lori E. Dodd, Ph.D., Aneesh K. Mehta, M.D., Barry S. Zingman, M.D., Andre C. Kalil, M.D., M.P.H., Elizabeth Hohmann, M.D., Helen Y. Chu, M.D., M.P.H., Annie Luetkemeyer, M.D., Susan Kline, M.D., M.P.H., Diego Lopez de Castilla, M.D., M.P.H., Robert W. Finberg, M.D., Kerry Dierberg, M.D., M.P.H., Victor Tapson, M.D., Lanny Hsieh, M.D., Thomas F. Patterson, M.D., Roger Paredes, M.D., Ph.D., Daniel A. Sweeney, M.D., William R. Short, M.D., M.P.H., Giota Touloumi, Ph.D., David Chien Lye, M.B., B.S., Norio Ohmagari, M.D., Ph.D., Myoung-don Oh, M.D., Guillermo M. Ruiz-Palacios, M.D., Thomas Benfield, M.D., Gerd Fätkenheuer, M.D., Mark G. Kortepeter, M.D., Robert L. Atmar, M.D., C. Buddy Creech, M.D., M.P.H., Jens Lundgren, M.D., Abdel G. Babiker, Ph.D., Sarah Pett, Ph.D., James D. Neaton, Ph.D., Timothy H. Burgess, M.D., M.P.H., Tyler Bonnett, M.S., Michelle Green, M.P.H., M.B.A., Mat Makowski, Ph.D., Anu Osinusi, M.D., M.P.H., Seema Nayak, M.D., and H. Clifford Lane, M.D. for the ACTT-1 Study Group Members*. NEJM (2020).

- Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT).

Cap comentari: