Immunologia: Tim Friede és director d’Herpetologia de Centivax, companyia liderada per Jacob Glanville. La col·laboració entre els dos remunta al 2017. Friede s’havia dedicat durant anys a auto-administrar-se dosis creixents de verins de serps, seguint l’estratègia del mitridatisme. Comprovà que havia adquirit una bona dosi d’immunitat a la mossegada de serps, i fou per això que entrà en contacte amb la comunitat immunològica. Glanville publica ara com a primer autor un article a la revista Cell en el que mostren com una còctel de varespladib i d’anticossos procedents de la sang de Friede són capaços de conferir protecció al verí de serps. Glanville et al. reporten, doncs, un mètode sistemàtic per a la construcció d’un antídot d’ampli espectre contra mossegades de serps verinoses. La clau ha estat la identificació d’anticossos anti-toxina neutralitzants d’ampli espectre en el sistema immunitari de Friede. Aquesta neutralització àmplia de toxines s’explica a través del reconeixement d’interfícies conservades entre toxines i els seus respectius receptors. El còctel de Glanville et al. consta de tres agents i bloqueja l’enverinament per la mossegada de 19 espècies de serps.
L’enverinament per mossegades de serps
Glanville et al. recorden que l’enverinament per serp és una malaltia tropical negligida. Cada any moren 100.000 persones per aquesta causa, i unes altres 300.000 queden permanentment discapacitades. Al darrera hi ha fins a 600 espècies de serps, i per això hom cerca la consecució d’un antídot universal. S’han investigat amb aquesta finalitat anticossos neutralitzants d’ampli espectre, així com inhibidors químics d’espectre igualment ample.
En la solució que proposen Glanville et al. tenen un paper clau els anticossos neutralitzants que han recuperar de limfòcits B de memòria de Tim Friede, un donant humà hiperimmune gràcies a l’exposició extensiva a verins de serp. Aquests anticossos reconeixen epítops neutralitzants conservats en neurotoxines de serp. L’anàlisi cristal·logràfica indica que aquests anticossos mimetitzen les interfícies d’interacció entre les neurotoxines i la seva diana favoritat, el receptor nicotínica de l’acetilcolina.
En el còctel proposat també participa el varespladib, un inhibidor de la fosfolipasa. El còctel de tres components és capaç de rescatar animals que han estat exposats a verins de serp. Glanville et al. ho han provat contra una sèrie de 19 espècies verinoses de la família dels elàpids.
La recerca d’un antídot
El tractament estàndard contra la mossegada d’una serp verinosa és l’administració d’un sèrum policlonal. Aquest sèrum s’obté d’animals immunitzats contra el verí d’una o diverses espècies de serp. Diem que és policlonal perquè en el sèrum hi ha una diferents clons de limfòcits que produeixen anticossos que bloquegen l’acció de les toxines contingudes en el verí.
Aquesta seroteràpia anti-verí és sovint efectiva. Glanville et al., però, recorden que hi ha més de 600 espècies de serps verinoses, de manera que per a la majoria hom no disposa d’un sèrum específic. En molts contextos no és possible identificar l’espècie responsable d’una mossegada. D’altra banda, l’ús de sèrum no-humà pot tenir efectes adversos, més encara quan s’utilitzen més d’una vegada en un pacient. És per evitar aquests efectes adversos que hom substitueix les IgG dels sèrums clàssics per fragments d’unió a antigen (Fabs). Ara bé, aquests preparats tenen una semivida més curta, de manera que un pacient pot requerir-ne més dosis. No hem d’oblidar tampoc que en aquests sèrums, els anticossos són únicament un 9-15% de les proteïnes presents.
En la tasca d’assolir un antídot universal hom ha de partir del fet que les 600 espècies de serps Toxicofera tenen una evolució separada que pot arribar als 167 milions d’anys. Val a dir, que de les 600 espècies, són 85 les que tenen una major rellevància mèdica, 31 inscrites en la categoria 1 de l’OMS i 54 en la categoria 2.
Cada serp verinosa produeix entre 5 i 70 toxines proteiques diferents. A més, dins d’una mateixa espècie, pot haver-hi un polimorfisme notable.
Per tot plegat, l’antídot universal hauria de consistir en un còctel d’agents neutralitzant d’ampli espectre, que fossin efectius contra les toxines de serp més habituals. Entre aquests agents hom pot considerar inhibidors de baix pes molecular. S’han fet avenços contra famílies de toxines com les 3FTXs.
L’estratègia originària de Tim Fried era la d’una addició iterativa de verins de la família dels elàpids. Els elàpids suposen la meitat de les espècies de serps verinoses (300 espècies de 50 gèneres diferents). El 80% del verí dels elàpids consisteix en 3FTXs i en PLA2s. Dins de les 3FTXs hi ha LNXs i SNXs, però en definitiva tenen en comú el mateix receptor: nAChRs. Les PLA2s són inhibibles per una sèrie d’agents farmacològics. L’acció global del verí és la interferència en la transmissió neuromuscular i neuronal. En mamífers, ocells, rèptils, amfibis i peixos provoquen la paràlisi i la mort. Però és en la interacció 3FTXs/nAChRs, on Glanville et al. confien trobar la clau del seu antídot universal.
El còctel que proposen cerca la combinació d’un anticòs neutralitzador contra LNXs, un anticòs neutralitzador de SNXs i un inhibidor de PLA2s.
En aquesta recerca generaren toxines recombinants de diversos elàpids. Els subjectes experimentals eren ratolins.
Els anticossos eren cercats en Tim Fried, que entre el 2001 i el 2018 es va autoadministrar fins a 856 dosis de verins d’elàpids. Fried donà 40 mL de sang. D’aquesta mostra de sang s’aïllaren les cèl·lules mononuclears.
El plasma de Fried era capaç de reaccionar contra un panell de toxines de serp de forma més pronunciada que un plasma control.
Glanville et al. han estudiat el repertori d’ADN de receptors de cèl·lula B. Fou així i per altres mètodes que trobaren els anticossos més ben disposats per a integrat aquest còctel, que constituiria el primer pas cap a assolir un antídot general contra les mossegades de serps verinoses.
Lligams:
- Snake venom protection by a cocktail of varespladib and broadly neutralizing human antibodies. Jacob Glanville ∙ Mark Bellin ∙ Sergei Pletnev ∙ Baoshan Zhang ∙ Joel Christian Andrade ∙ Sangil Kim ∙ David Tsao ∙ Raffaello Verardi ∙ Rishi Bedi ∙ Sindy Liao ∙ Raymond Newland ∙ Nicholas L. Bayless ∙ Sawsan Youssef ∙ Ena S. Tully ∙ Tatsiana Bylund ∙ Sujeong Kim ∙ Hannah Hirou ∙ Tracy Liu ∙ Peter D. Kwong. Cell (2025).
Cap comentari:
Publica un comentari a l'entrada