Els super-ratolins PEPCK-Cmus: un model sobre la interacció entre el metabolisme muscular, l’activitat física i la composició corporal

Fisiologia: La premsa general s'ha fet ressò d'un article publicat al Journal of Biological Chemistry (JBC) sobre un super-ratolí transgènic, més actiu, més resistent, més de vida i més magre que els ratolins «salvatges». Un sol gen, la fosfoenolpiruvat carboxicinasa citosòlica, sobreexpressat en la musculatura esquelètica, altera visiblement el metabolisme energètic d'aquests animals. El més interessant és l'impacte beneficiós que aquestes alteracions en el metabolisme energètic té sobre la longevitat dels ratolins. Tot plegat, més enllà de l'anècdota, ens fa reflexionar sobre les intrincades relacions que hi ha entre el metabolisme muscular, l'activitat física, la composició corporal i l'envelliment.

Portada del darrer número del JBC

Els investigadors

Tots els investigadors que signen l'article del JBC treballen a la Case Western Reserve University School of Medicine de Cleveland (Ohio), o a la Cleveland Clinic Foundation. El pes central de la feina s'ha fet al Departament de Bioquímica de la Universitat (Parvin Hakimi, Jianqi Yang, Colleen K. Nye, David R. Hagen, Christopher B. Utter, Yacoub Baghdy i Richard W. Hanson). Però també hi han col·laborat els Departaments de Neurociència (Gemma Casadesus), Nutrició (Duna Masillon) i Enginyeria Biomèdica (Fatima Tolentino-Silva, Marco E. Cabrera, David H. Johnson i David L. Wilson), a banda del macrodepartament de Gastroenterologia/Hepatologia i Patobiologica de la Cleveland Clinic Foundation (John P. Kirwan i Satish C. Kalhan).

Els ratolins PEPCK-C^mus

L'homeostasi metabòlica garanteix a les cèl·lules de l'organisme uns nivells força constants de nutrients. Això s'ha de fer encara que l'aport exterior de nutrients és força discontinu i, sovint, insegur. El fetge té una importància central en la regulació dels nivells sanguinis de glucosa. Si n'hi ha en excés, el fetge en capta i la transforma en glucogen. Si n'hi ha massa poca, el fetge reconverteix el glicogen en glucosa i l'allibera al torrent sanguini. Però les reserves de glicogen no duren pas gaire i si el període d'inanició es perllonga una mica, cal garantir els nivells de glucosa a través de la gluconeogènesi. La gluconeogènesi és la síntesi de novo de glucosa per part del fetge (i, en menor grau, del ronyó) a partir de glicerol i d'aminoàcids (alanina, glicina). Dins de la via de gluconeogènesi hi ha un pas de transformació d'oxalacetat a fosfoenolpiruvat, on s'allibera CO₂, amb consum d'energia. Aquesta transformació la catalitzen les fosfoenolpiruvat carboxicinases (PEPCK): segons l'activitat d'aquests enzims, la taxa de gluconeogènesi serà més o menys pronunciada. I segons l'abundància relativa d'oxalacetat i fosfoenolpiruvat, la reacció tindrà lloc en un sentit o en l'altre.
Una de les PEPCK és la PEPCK-C (GTP). Aquest enzim es troba en el citoplasma (mentre que d'altres PEPCK es troben dins els mitocondris). Utilitza com a font d'energia el nucleòtid GTP (mentre que d'altres PEPCK utilitzen pirofosfat o el nucleòtid ATP). El seu gen és el PCK1, que es troba en el braç llarg del cromosoma 20 humà (20q13.31) i en el cromosoma 2 de ratolí (Mus musculus).
A efectes pràctics l'activitat PEPCK-C(GTP) es troba pràcticament restringida als hepatòcits. Què passaria, però, si s'aconseguís de fer què la musculatura expressés en bona quantitat aquest enzim? En principi, hom esperaria que el múscul participés en la gluconeogènesi i ho fés d'una manera més potent i maleable que no pas el fetge.
Per generar una sobreexpressió muscular del gen PEPCK-C(GTP) hom construí un gen artificial. Aquest gen artificial combinava la seqüència central del PEPCK-C(GTP) amb el promotor del gen de l'alfa-actina esquelètica. L'actina és una de les proteïnes majoritàries del múscul estriat esquelètic, on arriba a constituir d'un 10-20% de la proteïna cel·lular. La combinació del promotor d'un gen quantitativament tan important i de la seqüència central del PEPCK-C(GTP) ompliria les fibres musculars d'aquesta activitat enzimàtica. I dit i fet. Després de molt de treball per aconseguir algun llinatge estable transgènic per aquesta construcció, els autors obtingueren una soca de ratolí que arribava a expressar 9 unitats/g de teixit muscular d'activitat PEPCK-C(GTP). Aquests ratolins foren batejats amb la denominació PEPCK-C^mus.

Els efectes pleiotròpics de la transgènesi

Els autors reporten les següents característiques dels ratolins PEPCK-C^mus quan se'ls compara amb els seus cossins que no presenten aquesta transgènesi:
- els ratolins PEPCK-C^mus mostren més activitat física.
- en una prova de resistència en la roda, els ratolins PEPCK-C^mus poden sostindre una velocitat de 33 cm/segon durant 5 hores, mentre que els ratolins control rarament suporten més de 10 minuts.
- després de còrrer durant 32 minuts, els ratolins PEPCK-C^mus mostren un consum d'oxigen superior (en un 40%), un quocient respiratori més eficient i uns nivells de lactat clarament inferiors (en un 50%) respecte els ratolins control. Tot plegat indica una capacitat més elevada d'exercici, amb una adaptació més ràpida als requeriments metabòlics de l'exercici (i, per tant, una menor necessitat de recòrrer al metabolisme anaerobi productor de lactat).
- els ratolins PEPCK-C^mus són més prims que els ratolins control (un 50% de la massa corporal). El nivell de greix és gairebé ínfim (un 10% respecte els ratolins control).
- els ratolins PEPCK-C^mus ingereixen un 60% més pinso que els ratolins control.
- el múscul dels ratolins PEPCK-C^mus presenta canvis cel·lulars i bioquímics. El nombre de mitocondris és més elevat. També ho és el contingut de triglicèrids musculars.
- els ratolins PEPCK-C^mus viuen més temps i envelleixen més tard. Un ratolí PEPCK-C^mus de 2 anys i mig, pot còrrer el doble que no pas un ratolí control de 6 a 12 mesos.
Els autors consideren que els ratolins PEPCK-C^mus presenten un metabolisme energètic més eficient. Possiblement la capacitat gluconeogenètica de la musculatura millora l'adaptació al cicle d'ingesta-inanició. El múscul mateix guanya en rediment i ha de recòrrer menys al metabolisme anaerobi, fins i tot en exercicis que altrament serien extenuants. Aquesta capacitat física addicional podria ésser al darrera de la magresa dels animals, encara que probablement hi influeixen d'altres causes (p. ex. un metabolisme energètic més eficient). També la capacitat física addicional forçaria a una ingesta més elevada. Pel que fa al lligam amb l'envelliment, hom suposa que un metabolisme muscular més eficient redueix la producció de radicals lliures d'oxigen i el deteriorament creixent que aquests produeixen a diferents nivells (p.ex., en l'acumulació de mutacions en el genoma mitocondrial).
En tot cas, estudis amb aquests ratolins que relacionin millor tots aquests canvis metabòlics, comportamentuals i de desenvolupament, ens ajudaran a conèixer millor com integra el nostre organisme facetes tan diverses com la ingesta, l'activitat física, els nivells corporals de greix o la taxa d'envelliment.

Lligams:

- Overexpression of the Cytosolic Form of Phosphoenolpyruvate Carboxykinase (GTP) in Skeletal Muscle Repatterns Energy Metabolism in the Mouse Parvin Hakimi, Jianqi Yang, Gemma Casadesus, Duna Massillon, Fatima Tolentino-Silva, Colleen K. Nye, Marco E. Cabrera, David R. Hagen, Christopher B. Utter, Yacoub Baghdy, David H. Johnson, David L. Wilson, John P. Kirwan, Satish C. Kalhan, and Richard W. Hanson. J. Biol. Chem., Vol. 282, Issue 45, 32844-32855, November 9, 2007.
- Gluconeogenesis, de Michael W. King, text divulgatiu sobre les bases bioquímiques de la gluconeogènesi i la seva integració fisiològica.
- Esquema de la gluconeogènesi hepàtica, de Richard A. Paselk.

[Aquest post l'havia pensat pel blog Les Set Edats, que vaig crear l'agost del 2005 i que, per motius tècnics, ha quedat extingit. És la segona vegada que em passa: el novembre del 2006 va deixar de funcionar el blog que tenia a Cibernautes. Deien els clàssics que verba volant scripta manent: i els hipertexts són més verba que scripta. Esperem que Disponibilitat Permanent tingui una longevitat superior a la dels seus dos precedents.]