La descoberta del virus de l’hepatitis C (Alter, Houghton & Rice; Premi Nobel de Medicina 2020)

Virologia: Avui l’Assemblea Nobel del Karolinska Institutet ha decidit atorgar el Premi Nobel de Medicina 2020 conjuntament a Harvey J. Alter, Michael Houghton i Charles M. Rice “per la descoberta del virus de l’hepatitis C”. Així ho ha comunicat aquest migdia. La decisió arriba en un món corprès per un altre virus, el SARS-CoV-2, però no hem d’oblidar que el virus de l’hepatitis C (HCV) produeix vora 400.000 morts cada any. L’HCV (hepacivirus) es transmet per via parenteral, com el virus de l’hepatitis B, però en aquest cas fa part de la família de virus d’ARN monocatenari de sentit positiu “Flaviviridae”. Hom calcula que 70 milions de persones pateixen una infecció crònica per HCV, que pot complicar-se en forma de cirrosi o de càncer hepàtic.

Electromicrografia que mostra una partícula d’HCV obtinguda d’un cultiu cel·lular en el marc dels treballs de Maria Teresa Catanese, Martina Kopp, Kunihiro Uryu i Charles Rice.

Harvey J. Alter

Harvey J. Alter (*New York, 12.9.1935) es graduà a la University of Rochester Medical School (1960). S’especialitzà en medicina interna al Strong Memorial Hospital i als University Hospitals of Seattle. El 1961 esdevingué clínic associat als National Institutes of Health (NIH), a Bethesda. Fou després hematòleg a la Georgetown University. El 1969 tornà a NIH, com a investigador del Clinical Center’s Department of Transfusion Medicine.

Michael Houghton

Michael Houghton (*1949) es doctorà al King’s College London amb una tesi sobre les ARN polimerases que catalanitzen la transcripció en l’oviducte de pollastre (1977). Fitxà per la G. D. Searle & Company i, ja en el 1982, per la Chiron Corporation, d’Emeryville. Fou a la Chiron Corporation on treballà sobre el virus de l’hepatitis C. El 2010 passà a la University of Alberta, on és professor de virologia.

Charles M. Rice

Charles Moen Rice (*Sacramento, 25.8.1952) es doctorà al California Institute of Technology amb una tesi sobre virus d’ARN (1981). Continuà vinculat a l’Institut fins el 1985, quan establí el seu propi grup de recerca a la Washington University School of Medicine de St Louis (1986). El 1995 esdevingué professor titular d’aquest centre. El 2001 passà a la Rockefeller University, de New York, on creà el Center for the Study of Hepatitis C.

La descoberta del virus de l’hepatitis C

L’hepatitis o inflamació del fetge pot ésser deguda a factors toxicològics (alcoholisme, toxines ambientals, etc.) o autoimmunes, però també a infeccions. En aquest sentit, en els anys 1940, hom diferenciava dos tipus d’hepatitis infecciosa, l’hepatitis A i l’hepatitis B, distingides per la via de transmissió, que en el primer cas era enteral (o digestiva) i en el segon cas parenteral (o sanguínia o per altres fluids corporals). En general, l’hepatitis A cursa com a infecció aguda, potencialment greu, però que sovint no deixa seqüeles entre els qui la superen. En el cas de l’hepatitis parenteral, però, la infecció pot cronificar-se, i complicar-se en forma de cirrosi o de carcinoma.

En els anys 1960, Baruch Blumberg identificà el virus de l’hepatitis B (HBV). El treball de Blumberg permeté a d’altres grups el desenvolupament, primer, de tests diagnòstics, i després, d’un vaccí efectiu. Blumberg rebé en el 1976 el Premi Nobel de Medicina per aquesta descoberta.

Una de les vies habituals de transmissió del virus de l’hepatitis B eren les transfusions sanguínies. Normalment, la infecció cursa de manera insidiosa, i sovint no es detecta fins que apareixen els primers símptomes hepàtics greus, anys o dècades després del contagi. El grup de Harvey J. Alter del Departament de Transfusions del NIH estudià la prevalença d’hepatitis en pacients que havien rebut transfusions sanguínies. La descoberta de l’HBV conduí a la introducció d’un triatge que permetia descartar en els bancs de sang les mostres portadores del virus, però Alter et al. demostraren que, malgrat aquest triatge, continuaven havent-hi casos d’hepatitis contreta per transfusions de sang. Inicialment, hipotetitzaren que el causant d’aquests casos podia ésser el virus de l’hepatitis A (HAV), però l’aplicació de tests d’HAV descartà aquesta possibilitat.

Alter et al. (1972) identificaren mostres de sang que podien transmetre una hepatitis parenteral crònica independent de l’hepatitis B de Blumberg. Aquestes mostres de sang podien transmetre aquesta malaltia a ximpanzés, però no pas a altres models animals. Postularen l’existència d’un agent infecció que, d’acord amb les característiques que mostrava, devia ésser un virus. En tot cas, Feinstone et al. (1975) tenien prou dades com per parlar de “l’hepatitis no-A, no-B”.

El virus de “l’hepatitis no-A, no B” fou objecte d’una intensa recerca amb l’objectiu d’identificar-lo mitjançant isolament. Però el virus es demostrà ben fastidiós en aquest sentit. El grup de Michael Houghton, de l’empresa Chiron, creia que, descartades les tècniques tradicionals, hom podia aprofitar les noves tècniques de genètica molecular per aïllar el genoma d’aquest virus. El punt de partida de Houghton et al. era la sang d’un ximpanzé infectat experimentalment. D’aquesta sang aïllaren l’ARN i fabricaren una genoteca d’ADN complementari després d’una retrotranscripció. Ja s’entenia que la major part dels fragments d’aquesta genoteca serien de gens de ximpanzé, però una petita minoria es correspondria a gens virals. Així que introduïren aquests fragments en vectors d’expressió per obtindre’n les proteïnes corresponents, que creuaven amb anticossos procedents de sang de pacients amb aquest tipus d’hepatitis. Entre els clons de la genoteca d’expressió un donava positiu en aquest sentit, és a dir que el seu producte gènic era reconegut per anticossos de pacients (Choo et al., 1989). L’estudi d’aquest clon revelava que la seqüència era corresponent a un virus prèviament desconegut de la família dels flavivírids, al que li donaren el nom de “virus de l’hepatitis C”.

Grups de recerca com el de Charles M. Rice investigaren aquest nou virus com a agent causal de “l’hepatitis no-A no-B”. La comparació del genoma del “virus de l’hepatitis C” amb el d’altres flavivirus assenyalava la possible rellevància de la regió de l’extrem 3’ terminal en la replicació del virus. Diferents clons de virus d’hepatitis C aïllats de malalts mostraven diferències genètiques en aquesta i altres regions. Rice, mitjançant enginyeria genètica, generà diverses variants addicionals i les assajà en ximpanzés, comprovant el caràcter infectiu d’algunes d’elles (Kolykhalov et al., 1997). Amb aquests estudis quedà clar que el virus de l’hepatitis C era responsable, si més no, d’una part dels casos d’hepatitis “no-A, no-B”.

Amb la identificació de l’agent infecció, l’hepatitis C adquiria plenament categoria com a malaltia vírica. S’hi desenvoluparen tests de detecció de la infecció, que eventualment s’incorporaren als processos de triatge de sang destinada a transfusió. Les proves de detecció de l’HBV i de l’HCV han erradicat pràcticament l’hepatitis post-transfusió en moltes parts del món.

La caracterització del virus de l’hepatitis C també obria la porta al desenvolupament d’antivirals. Alguns d’aquests fàrmacs tenen la capacitat d’eliminar completament el virus del pacient. Així doncs, ara existeix un horitzó vers l’erradicació del virus de l’hepatitis C.

Lligams:

- Pressmeddelande: Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2020.

- Posttransfusion Hepatitis After Exclusion of Commercial and Hepatitis-B Antigen-Positive Donors. Harvey J. Alter, Paul V. Holland, Robert H. Purcell, Jerrold J. Lander, Stephen M. Feinstone, Andrew G. Morrow, Paul J. Schmidt. Ann. Intern. Med. 77: 691-699 (1972).

- Transfusion-Associated Hepatitis Not Due to Viral Hepatitis Type A or B. Stephen M. Feinstone, Albert Z. Kapikian, Robert H. Purcell, Harvey J. Alter, Paul V. Holland. N. Engl. J. Med. 292: 767-770 (1975)

- Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Q.L. Choo, G. Kuo, A.J. Weiner, L.R. Overby, D.W. Bradley, M. Houghton. Sci. 244: 359-362 (1989)

- Transmission of Hepatitis C by Intrahepatic Inoculation with Transcribed RNA. Alexander A. Kolykhalov, Eugene V. Agapov, Keril J. Blight, Kathleen Mihalik, Stephen M. Feinstone, Charles M. Rice. Sci. 277: 570-574 (1997).