dissabte, 9 d’abril de 2022

Una galàxia molt llunyana (a 13,5 milers de milions d’anys-llum)

Astronomia: La sèrie de Lyman és una sèrie espectral de l’hidrogen manifestada en forma de línies d’emissió en la banda de l’ultraviolat d’àtoms hidrogen, en els que un electró transita de una n igual o superior a 2 cap a 1. El límit per la banda de longitud d’ona curta de la sèrie de Lyman es troba a 91,2 nm, i es correspon a l’energia requerida per un electró en l’estat basal per escapar de la barrera de potencial elèctric i convertir així un àtom neutre d’hidrogen en un catió hidrogen. Energies situades per damunt del límit de Lyman són gairebé completament absorbides pel gas neutral de les regions astrogèniques de la galàxia, i això pot ésser aprofitat en la recerca astronòmica. Els avenços en l’astronomia d’ultraviolat i d’infraroig proper han obert la possibilitat d’emprar la tècnica per a la detecció de galàxies astrogèniques amb un desplaçament espectral al vermell (z) molt acusat, el qual reflecteix l’efecte de l’expansió de l’espai entre nosaltres i aquestes galàxies. Com més llunyana és una galàxia, major és la z i més propera es troba a les etapes inicials de l’univers. En un article publicat ahir a The Astrophysical Journal, amb Yuichi Harikane com a primer autor, ens presenten una recerca de galàxies amb ruptura de Lyman per caiguda d’hidrogen amb una z de 12 a 16. Ho han fet amb imatges de l’infraroig proper d’un camp profund de 2,3 graus quadrats. D’aquesta recerca en resulten dos candidats brillants, amb valors de z de 12 a 13. En les bases de dades fotomètriques, les distribucions d’energia espectral d’aquestes dues galàxies mostren una aguda discontinuïtat a una longitud d’ona de 1700 nm, un continu pla entre 2000 i 5000 nm, i una nul·la detecció a longituds d’ona menors a 1200 nm. Això indicaria una z superior a 12. Dades de l’Observatori ALMA d’una de les dues candidates mostra una línia temptativa de OIII a 8800 nm que indicaria una z de 13,27, que concorda amb l’estimació fotomètrica de z. La densitat numèrica de les dues candidates és comparable a la de galàxies brillants amb una z de 10. Assumint una funció de lluminositat de poble potència, hi hauria poca evolució en l’abundància de galàxies brillants per a valors de z de 4 a 13. Els models teòrics no concorden amb l’abundància de galàxies brillants per a valors de z de 10 a 13. L’astrogènesi en el nostre univers sembla més antiga de mitjana que no pas ens afiguràvem. De moment, hom pot dir que una de les dues candidates, HD1, amb una z d 13,27 seria la galàxia més llunyana (13,5 milers de milions d’anys-llum, que es corresponen a 33,4 milers de milions d'anys-llum o 10,2 gigaparsecs de distància pròpia) i més antiga (a 330 milions d’anys del Big Bang) coneguda. Això la fa una diana d’interès per a missions com el James Webb Space Telescope, el Nancy Grace Roman Space Telescope i el GREX-PLUS.

La galàxia HD-1 (l’objecte vermell del requadre) rep aquesta denominació per la “Hydrogen Dropout” que indicaria una intensa formació estel·lar.

La formació de les primeres galàxies

En aquesta recerca han participat investigadors de la Universitat de Tòkio (Yuichi Harikane), de la Universitat Waseda (Akio K. Inoue i Yuma Sugahara), de l’Observatori Astronòmic Nacional de Japó (Ken Mawatari, Yoshinobu Fudamoto i Hiroshi Matsuo), de la Universitat de Tsukuba (Takuya Hashimoto), del Col·legi Toba (Satoshi Yamanaka), de la Universitat de Nagoya (Yoichi Tamura), de la Universitat de Groningen (Pratika Dayal i Anne Hutter), del NASA Goddard Space Flight Center (L. Y. Aaron Yung), de la Universitat de Harvard (Fabio Pacucci) i del Space Telescope Science Institute de Baltimore (Anton M. Koekemoer).

La primera versió de l’article fou avançada el 16 de desembre del 2021. Després de tres revisions, l’article fou acceptat a The Astronomical Journal el 8 de febrer.

L’objectiu de la investigació és aconseguir l’observació directa de galàxies en formació de l’univers primerenc. Com que la velocitat de la llum és finita (c), les galàxies llunyanes són observades tal com eren fa molt de temps. Com que l’univers es troba en expansió accelerada, com més llunyana és una galàxia més ràpidament tendeix a allunyar-se. Per l’efecte Doppler, la llum d’un objecte que s’allunya de l’observador, pateix un desplaçament cap al vermell. El desplaçament és expressat per z: valors inferiors a 1 indiquen un desplaçament cap al blau (objectes que s’apropen) i valors superiors a 1 indiquen un desplaçament cap al vermell (objectes que s’allunyen). Així doncs, una z elevada és indicadora de la llunyania d’un objecte i alhora de la seva antiguitat, però la llum que observem d’un objecte antic es correspon a tal com era. Les galàxies més llunyanes ens ofereixen la imatge de les galàxies més joves.

Mirar lluny és mirar al passat. Per exemple, els quàsars que s’han observat amb z superiors a 7 reflecteixen nuclis galàctics d’un univers jove. Com que aquests quàsars són el resultat de forats negres massius (vora 109 masses solars), apareix la qüestió de com van tenir temps de formar-se en un temps còsmic limitat.

La galàxia amb el desplaçament al vermell més elevat fins ara és GN-z11, que com diu la denominació té una z d’11. Aquest valor ha estat confirmat amb deteccions de la fractura de Lyman i de línies metàl·liques en la banda de l’ultraviolat. La magnitud en l’ultraviolat de GN-z11 és de -22,1, la qual es correspon certament a una galàxia molt lluminosa en termes absoluts. No encaixa que una galàxia tan jove sigui tan brillant, i una alternativa podria ser que aquesta lluminositat fos l’efecte d’una lent gravitacional interposada.

Amb la càmera de camp ampli 3 (WFC3) del Telescopi Espacial Hubble (HST) és possible examinar àrees del cel de més d’un grau quadrat. Hom ha trobat galàxies amb fractura de Lyman molt lluminoses malgrat presentar z de 9-10. Això ha fet qüestió la funció Schechter sobre la relació entre forma i lluminositat de galàxies.

Amb projectes de l’infraroig proper (UltraVISTA, UKIDSS, VIDEO) que poden examinar àrees d’unes quants graus quadrats, s’ha pogut fer un càlcul de la distribució de galàxies lluminoses en funció de z que encaixarien amb una llei de doble potència. D’aquesta manera s’entendria que per a valors de z de 4 a 10 no hi hagués gaire evolució en la densitat numèrica de galàxies brillants.

Aquestes observacions fan pensar en un univers en el que ràpidament començaren a formar-se estels. Potencialment, hom podria observar galàxies astrogèniques amb una z de 15. En el marc de l’UDF12 del Telescopi Hubble s’observà un candidat a galàxia de z de 12. La presència de ruptures de Balmer en galàxies de z de 9 a 10, indicarien que en un univers de 300-500 milions d’anys ja hi havien poblacions estel·lars madures. En candidats a galàxies passives de z de 6, la població estel·lar ja seria dominada per estels de més de 700 milions d’anys.

Harikane et al., en aquesta recerca, investiguen la presència de galàxies amb ruptura de Lyman amb z de 12 a 16.

La selecció de dades fotomètriques

Harinake et al. utilitzen bases de dades de COSMOS (2007) i SXDS (2008) que abasten una àrea del cel de 2,3 graus quadrats. Les imatges d’infraroig de Spitzer i altres observatoris són catalogades fotomètricament. Si hom vol trobar galàxies de z de 12 a 16, la ruptura de Lyman ha d’haver patit un desplaçament de 91,2 nm fins a 1600-2100 nm. Harikane et al. exclouen fonts que puguin patir la interferència d’objectes interposats.

Troben dues galàxies candidates:
- HD1, a una ascensió recta de 10:01:51.31 i una declinació de 02:32:50.0, en la constel·lació del Sextant.
- HD2, a una ascensió recta de 02:18:52.44 i una declinació de -05:08:36.1, en la constel·lació de la Balena.

HD1 apareix en el catàleg COSMOS2020 amb una z de 3,6. En aquest catàleg les magnituds estimades són de 24,2 i 23,9. Per contra, Harikane et al. mesuren magnituds de 24,6 i 24,7.

Tant HD1 com HD2 seran observades en el programa JWST GO-1740. Un altre objectiu serà HD3 (a la constel·lació de la Balena), que podria tenir una z de 14,6.

Observació amb ALMA

Harikane et al. observaren HD1 en el 2019 amb ALMA, cercant-hi la línia d’emissió [OIII]88μm. Trobaren un senyal en 237,8 GHz, que si es correspon a la línia citada, indicaria una z de 13,27 per a HD1. La lluminositat ultraviolada de HD1 és equivalent a 4,8·1011 vegades la del Sol, però la lluminositat de la línia OIII no segueix aquesta proporció, indicant que la galàxia HD1 és d’una metal·licitat entre l’1% i el 10% de la del Sol.

Observacions projectades amb ALMA de HD1 i HD2 ajudaran a precisar la z d’una manera més robusta. Harikane et al. calculen que les futures observacions de JWST, Roman i GREX-PLUS detectaren més de 10.000 galàxies amb z de 13 a 15, i potser alguna de 17. Llavors serem testimonis de la primera formació de galàxies, i podrem adquirir una idea més precisa de la dinàmica històrica de la formació d’estels.

Lligams:

- A Search for H-Dropout Lyman Break Galaxies at z~12-16. Yuichi Harikane, Akio K. Inoue, Ken Mawatari, Takuya Hashimoto, Satoshi Yamanaka, Yoshinobu Fudamoto, Hiroshi Matsuo, Yoichi Tamura, Pratika Dayal, L. Y. Aaron Yung, Anne Hutter, Fabio Pacucci, Yuma Sugahara, Anton M. Koekemoer (2022).

dimarts, 5 d’abril de 2022

Un càlcul del risc genètic de patir la malaltia d’Alzheimer d’acord amb 75 loci

Genètica humana: Céline Bellenguez i Jean-Charles Lambert, del grup de recerca de Déterminants moléculaires de la maladie d’Alzheimer et síndromes apparentés de l’Institut Pasteur de Lille, són els autors corresponsals d’un article aparegut ahir a la revista Nature Genetics en el que s’aporten noves dades sobre etiologia genètica d’aquestes demències. Bellenguez et al. consideren que la caracterització del paisatge genètic de la malaltia d’Alzheimer (AD) i demències relacionades (ADD) contribueix a una comprensió dels processos fisiopatològics subjacents. Aporten en aquest sentit un estudi d’associació de tot el genoma en dues fases a partir de 111.326 casos clínicament diagnosticats de malaltia d’Alzheimer i 677.663 controls. En aquest estudi troben 75 loci de risc, dels quals 42 no havien estat identificats en investigacions prèvies. Les anàlisi d’enriquiment de vies metabòliques indiquen, com han fet estudis previs, la implicació de les vies de les proteïnes amiloide i tau, i de la micròglia (les cèl·lules no-neuronals del sistema nerviós). Els 42 loci esmentats els han permès d’identificar 31 gens que indicarien altres processos implicats en l’Alzheimer i que fins ara havien passat desapercebuts: la via de senyalització del TNFα, el complex d’ensamblatge de la cadena lineal d’ubiqüitina, etc. De tot plegat en resulta una nova puntuació de risc genètic associat bé amb el risc de patir en el futur la malaltia d’Alzheimer, o bé amb la progressió des d’una afectació cognitiva lleu a la demència. En aquesta puntuació la diferència entre les persones situades en el decil inferior i les situades en el decil superior comporta un augment del 90% en el risc per a les darreres.

L’estudi d’associació de tot el genoma ha permès Bellenguez et al. d’identificar 42 loci significants que abans no havien estat associats amb el risc genètic de l’Alzheimer. Mitjançant un mètode de priorització d’aquests 42 loci destrien un total de 55 gens d’interès

L’heretabilitat de la malaltia d’Alzheimer

La malaltia d’Alzheimer és la forma més comuna (60-70%) de demència, afectant 50 milions de persones a tot el món. L’heretabilitat, és a dir la fracció de la variació entre tindre’n o no tindre’n deguda a factors genètics, se situa, segons les estimacions, entre un 60% i un 80%. És comprensible que els genetistes s’esforcin per escatir quin són els gens responsables d’aquesta alta heretabilitat. Aquest coneixement genètic, a més, contribueix a entendre els processos fisiopatològics que hi ha al darrera de la malaltia d’Alzheimer, amb les consegüents aplicacions en el pronòstic i el diagnòstic, i en la identificació de noves dianes terapèutiques. Les modernes tècniques genòmiques han permès identificar el rol de gens que haurien passat desapercebuts a través de les eines de la genètica clàssica.

Una meta-anàlisi d’estudis d’associació genòmica

Els estudis d’associació de tot el genoma (GWASs) són un dels instruments preferits per trobar la base genètica concreta de la variabilitat heretable de trets complexos. L’European Alzheimer & Dementia Biobank (EADB) és un consorci que aplega diversos GWAS europeus dedicats a l’estudi de la malaltia d’Alzheimer. Bellenguez et al. aprofiten aquesta col·laboració per derivar una nova base de dades de 20.464 casos clínicament diagnosticats de malaltia d’Alzheimer i 22.244 controls, procedents d’un total de quinze països europeus. Els resultats corresponents han estat meta-analitzats amb la base de dades del UK Biobank, en la qual els voluntaris inscrits havien de respondre si els seus pares havien tingut o tenien demència.

En la primera etapa de l’EADB, la de la meta-anàlisi de GWAS, es contemplaven 39.106 casos diagnosticats de malaltia d’Alzheimer, 46.828 casos de demència referida pels fills i 401.577 controls. Després d’un control de qualitat de les dades, emergien 21.101.114 variants. D’aquestes variants se seleccionaren les que presentaven una associació estatísticament significativa amb la malaltia (P<1·10-5). Al voltant de cadascuna d’aquestes variants significatives es definiren regions gèniques, amb cura de no superposar-les, i excloent-hi la regió corresponent al gen de l’APOE (el gen de l’apolipoproteïna E, factor gènic ben conegut de la malaltia d’Alzheimer).

En l’etapa II de l’EADB s’examinaven totes les variants en una mostra procedent dels consorcis ADGC, FinnGen i CHARGE, consistent en 25.392 casos d’Alzheimer i 276.086 controls. En aquest cas es consideraven significatius els senyals associats (P ≤ 0.05) que presentaven la mateixa direcció d’associació en les etapes I i II de l’estudi, i s’associaven amb risc d’ADD amb una P ≤ 5 × 10−8.

De l’etapa II resultava la definició de 39 senyals de 33 loci que ja apareixien en estudis anteriors com a associats al risc de desenvolupar una demència relacionada amb l’Alzheimer. Addicionalment, s’identificaven 42 loci que no apareixien en la bibliografia, dels quals 17 derivaven directament de l’etapa I i 25 havien estat identificats en l’etapa II. Val a dir, que d’aquests 42 loci, n’hi ha nou (APP, CCDC6, GRN, LILRB2, NCK2, TNIP1, TMEM106B, TSPAN14 i SHARPIN) que han aparegut en estudis fets en paral·lel sobre les mateixes dades.

Bellenguez et al. han estudiat amb especial detall el locus HLA (antígen leucocitari humà).

La comparació amb altres malalties neurodegeneratives

Bellenguez et al. han comprovat l’associació de les principals variants dels 42 loci referits amb el risc de desenvolupar altres malalties neurodegeneratives. Val a dir, que entre aquests loci hi ha dos associats a la malaltia de Parkinson (IDUA i CTSB), dos associats a la demència frontotemporal (TMEM106B i GRN) i un a l’esclerosi lateral amiotròfica (TNIP1).

L’anàlisi de vies metabòliques

Els resultats de l’etapa I de l’estudi serveixen de base a una anàlisi d’enriquiment de vies. Aquesta anàlisi identifica 93 conjunts de gens estatísticament significatius per a l’associació amb l’Alzheimer. Com és d’esperar, els conjunts més significatius són els relacionats amb la proteïna amiloide i la proteïna tau: al capdavall, la malaltia d’Alzheimer ha estat definida com una proteïnopatia d’acumulació d’aquests dos components en particular.

Un altre conjunt de gens significatiu es relaciona amb els lípids: cal no oblidar que un dels factors genètics més robustament associats al risc de la malaltia d’Alzheimer és una variant de l’apolipoproteïna E4.

Un altre conjunt de gens rellevant es relaciona amb l’endocitosi i la immunitat. En la fisiopatologia de l’Alzheimer és ben coneguda la implicació dels processos d’activació de macròfags i de cèl·lules de la micròglia.

Si hom limita l’anàlisi als casos clínicament diagnosticats d’Alzheimer, el nombre de conjunts de gens significatius baixa de 93 a 54. D’aquests 54, n’hi ha 33 que són significatius ja en l’etapa I de l’estudi.

Anàlisi d’enriquiment d’expressió a través de l’Allen Brain Atlas

L’Atles Cerebral Allen ofereix dades d’expressió gènica de 49.495 nuclis cel·lulars de 8 cervells humans. Bellenguez et al. analitzen l’expressió dels 42 loci referits en aquest atles, i troben que tan sols l’expressió microglial assoleix un nivell alt de significància. Una major expressió microglial d’aquests gens es correspondria a una associació més significativa amb la demència relacionada amb l’Alzheimer. Aquest rol de la micròglia també es posa de manifest emprant una base de dades semblant de ratolí.

Els senyals rellevants es troben associats directament amb processos d’endocitosi. Cal pensar, doncs, en la participació de la funció fagocítica de la micròglia. L’anàlisi bioinformàtica assenyala una interacció entre l’endocitosi i la regulació del procés de catabòlic de la proteïna precursora de l’amiloide (APP).

La priorització de gens

Bellenguez et al. apliquen una metodologia de priorització per identificar els gens responsables de l’associació d’aquests 42 loci amb la malaltia d’Alzheimer. Tenen en compte quins gens podrien ser-hi afectats en termes d’epigenètica (metilació i acetilació d’histones), expressió gènica, splicing, expressió proteica. Utilitzen catàlegs sobre les regions cerebrals, teixits i tipus cel·lulars rellevants per a la malaltia d’Alzheimer.

Per a cadascun dels 42 loci es considera una regió gènica de 2 Mb (1 Mb amunt i 1 Mb avall). La priorització resultant identifica 55 gens, dels quals hi ha 31 que tindrien alta probabilitat d’ésser la causa de l’associació. D’aquests 31 gens, n’hi ha 25 que serien els únics gens prioritzats per al locus corresponent. En 5 loci (L10, L12, L13, L14 i L32) no es troben gens prioritzats.

El loci L18 inclou com a variant rs76928645. Aquest polimorfisme es troba en una regió intergènica, situada a més de 100 kb dels dos gens codificadors de proteïnes més propers, SEC61G i EGFR. L’anàlisi de priorització indicaria que l’EGFR seria l’únic gen de risc. La variant rs76928645 tindria un rol regulador sobre l’expressió d’EGFR.

El loci L23 sembla vinculat al gen TSPAN14. En aquest cas la variant actuaria a través d’un splicing alternatiu.

Les interaccions proteiques implicades

Bellenguez et al. utilitzen STRING v11 per analitzar les interaccions proteïna-proteïna dels productes gènics seleccionats. En termes d’interactoma, les proteïnes seleccionades semblen molt més vinculades que no pas hom esperaria si haguessin estat seleccionades a l’atzar. En particular són rellevants les interaccions vinculades al sistema immune, com és ara la regulació de la via de senyalització del TNFα. També hi ha una interacció vinculada al complex d’ensamblatge de la cadena d’ubiqüitina lineal (LUBAC), amb participació de SHARPIN i RBCK1. La LUBAC, alhora, és un dels principals reguladors de la via de senyalització del TNFα. La funció de LUBAC és regulada per l’OTULIN.

La puntuació de risc genètic (GRS)

A partir de les 83 variants trobades, bo i excloent-hi l’APOE, Bellenguez et al. elaboren una escala de risc genètic (GRS). La GRS s’associa efectivament amb la malaltia d’Alzheimer, així com amb la progressió des de les formes lleus fins a la demència.

Aquesta GRS integra variants de 75 loci independents. Un d’aquests loci seria vinculat a ADAM17, el gen d’una alfa-secretasa que participaria en la via no-amiloidogènica del metabolisme de l’APP. També modularien el metabolisme de l’APP els productes gènics d’ICA1L, DGKQ, ICA1, DOC2A, WDR81 i LIME1. Bona part dels gens seleccionats (RHOH, BLNK, SIGLEC11, LILRB2 i RASGE1FC) són expressats principalment per la micròglia. En resum, els gens seleccionats reforcen la idea del rol dels autofagosomes i dels inflamosomes en la fisiopatologia de l’Alzheimer. Alguns dels processos subjacents no són exclusius de l’Azheimer sinó compartits amb altres malalties neurodegeneratives.

Lligams:

- New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias. Céline Bellenguez, Fahri Küçükali, Iris E. Jansen, Luca Kleineidam, Sonia Moreno-Grau, Najaf Amin, Adam C. Naj, Rafael Campos-Martin, Benjamin Grenier-Boley, Victor Andrade, Peter A. Holmans, Anne Boland, Vincent Damotte, Sven J. van der Lee, Marcos R. Costa, Teemu Kuulasmaa, Qiong Yang, Itziar de Rojas, Joshua C. Bis, Amber Yaqub, Ivana Prokic, Julien Chapuis, Shahzad Ahmad, Vilmantas Giedraitis, Dag Aarsland, Pablo Garcia-Gonzalez, Carla Abdelnour, Emilio Alarcón-Martín, Daniel Alcolea, Montserrat Alegret, Ignacio Alvarez, Victoria Álvarez, Nicola J. Armstrong, Anthoula Tsolaki, Carmen Antúnez, Ildebrando Appollonio, Marina Arcaro, Silvana Archetti, Alfonso Arias Pastor, Beatrice Arosio, Lavinia Athanasiu, Henri Bailly, Nerisa Banaj, Miquel Baquero, Sandra Barral, Alexa Beiser, Ana Belén Pastor, Jennifer E. Below, Penelope Benchek, Luisa Benussi, Claudine Berr, Céline Besse, Valentina Bessi, Giuliano Binetti, Alessandra Bizarro, Rafael Blesa, Mercè Boada, Eric Boerwinkle, Barbara Borroni, Silvia Boschi, Paola Bossù, Geir Bråthen, Jan Bressler, Catherine Bresner, Henry Brodaty, Keeley J. Brookes, Luis Ignacio Brusco, Dolores Buiza-Rueda, Katharina Bûrger, Vanessa Burholt, William S. Bush, Miguel Calero, Laura B. Cantwell, Geneviève Chene, Jaeyoon Chung, Michael L. Cuccaro, Ángel Carracedo, Roberta Cecchetti, Laura Cervera-Carles, Camille Charbonnier, Hung-Hsin Chen, Caterina Chillotti, Simona Ciccone, Jurgen A. H. R. Claassen, Christopher Clark, Elisa Conti, Anaïs Corma-Gómez, Emanuele Costantini, Carlo Custodero, Delphine Daian, Maria Carolina Dalmasso, Antonio Daniele, Efthimios Dardiotis, Jean-François Dartigues, Peter Paul de Deyn, Katia de Paiva Lopes, Lot D. de Witte, Stéphanie Debette, Jürgen Deckert, Teodoro del Ser, Nicola Denning, Anita DeStefano, Martin Dichgans, Janine Diehl-Schmid, Mónica Diez-Fairen, Paolo Dionigi Rossi, Srdjan Djurovic, Emmanuelle Duron, Emrah Düzel, Carole Dufouil, Gudny Eiriksdottir, Sebastiaan Engelborghs, Valentina Escott-Price, Ana Espinosa, Michael Ewers, Kelley M. Faber, Tagliavini Fabrizio, Sune Fallgaard Nielsen, David W. Fardo, Lucia Farotti, Chiara Fenoglio, Marta Fernández-Fuertes, Raffaele Ferrari, Catarina B. Ferreira, Evelyn Ferri, Bertrand Fin, Peter Fischer, Tormod Fladby, Klaus Fließbach, Bernard Fongang, Myriam Fornage, Juan Fortea, Tatiana M. Foroud, Silvia Fostinelli, Nick C. Fox, Emlio Franco-Macías, María J. Bullido, Ana Frank-García, Lutz Froelich, Brian Fulton-Howard, Daniela Galimberti, Jose Maria García-Alberca, Pablo García-González, Sebastian Garcia-Madrona, Guillermo Garcia-Ribas, Roberta Ghidoni, Ina Giegling, Giaccone Giorgio, Alison M. Goate, Oliver Goldhardt, Duber Gomez-Fonseca, Antonio González-Pérez, Caroline Graff, Giulia Grande, Emma Green, Timo Grimmer, Edna Grünblatt, Michelle Grunin, Vilmundur Gudnason, Tamar Guetta-Baranes, Annakaisa Haapasalo, Georgios Hadjigeorgiou, Jonathan L. Haines, Kara L. Hamilton-Nelson, Harald Hampel, Olivier Hanon, John Hardy, Annette M. Hartmann, Lucrezia Hausner, Janet Harwood, Stefanie Heilmann-Heimbach, Seppo Helisalmi, Michael T. Heneka, Isabel Hernández, Martin J. Herrmann, Per Hoffmann, Clive Holmes, Henne Holstege, Raquel Huerto Vilas, Marc Hulsman, Jack Humphrey, Geert Jan Biessels, Xueqiu Jian, Charlotte Johansson, Gyungah R. Jun, Yuriko Kastumata, John Kauwe, Patrick G. Kehoe, Lena Kilander, Anne Kinhult Ståhlbom, Miia Kivipelto, Anne Koivisto, Johannes Kornhuber, Mary H. Kosmidis, Walter A. Kukull, Pavel P. Kuksa, Brian W. Kunkle, Amanda B. Kuzma, Carmen Lage, Erika J. Laukka, Lenore Launer, Alessandra Lauria, Chien-Yueh Lee, Jenni Lehtisalo, Ondrej Lerch, Alberto Lleó, William Longstreth Jr, Oscar Lopez, Adolfo Lopez de Munain, Seth Love, Malin Löwemark, Lauren Luckcuck, Kathryn L. Lunetta, Yiyi Ma, Juan Macías, Catherine A. MacLeod, Wolfgang Maier, Francesca Mangialasche, Marco Spallazzi, Marta Marquié, Rachel Marshall, Eden R. Martin, Angel Martín Montes, Carmen Martínez Rodríguez, Carlo Masullo, Richard Mayeux, Simon Mead, Patrizia Mecocci, Miguel Medina, Alun Meggy, Shima Mehrabian, Silvia Mendoza, Manuel Menéndez-González, Pablo Mir, Susanne Moebus, Merel Mol, Laura Molina-Porcel, Laura Montrreal, Laura Morelli, Fermin Moreno, Kevin Morgan, Thomas Mosley, Markus M. Nöthen, Carolina Muchnik, Shubhabrata Mukherjee, Benedetta Nacmias, Tiia Ngandu, Gael Nicolas, Børge G. Nordestgaard, Robert Olaso, Adelina Orellana, Michela Orsini, Gemma Ortega, Alessandro Padovani, Caffarra Paolo, Goran Papenberg, Lucilla Parnetti, Florence Pasquier, Pau Pastor, Gina Peloso, Alba Pérez-Cordón, Jordi Pérez-Tur, Pierre Pericard, Oliver Peters, Yolande A. L. Pijnenburg, Juan A. Pineda, Gerard Piñol-Ripoll, Claudia Pisanu, Thomas Polak, Julius Popp, Danielle Posthuma, Josef Priller, Raquel Puerta, Olivier Quenez, Inés Quintela, Jesper Qvist Thomassen, Alberto Rábano, Innocenzo Rainero, Farid Rajabli, Inez Ramakers, Luis M. Real, Marcel J. T. Reinders, Christiane Reitz, Dolly Reyes-Dumeyer, Perry Ridge, Steffi Riedel-Heller, Peter Riederer, Natalia Roberto, Eloy Rodriguez-Rodriguez, Arvid Rongve, Irene Rosas Allende, Maitée Rosende-Roca, Jose Luis Royo, Elisa Rubino, Dan Rujescu, María Eugenia Sáez, Paraskevi Sakka, Ingvild Saltvedt, Ángela Sanabria, María Bernal Sánchez-Arjona, Florentino Sanchez-Garcia, Pascual Sánchez Juan, Raquel Sánchez-Valle, Sigrid B. Sando, Chloé Sarnowski, Claudia L. Satizabal, Michela Scamosci, Nikolaos Scarmeas, Elio Scarpini, Philip Scheltens, Norbert Scherbaum, Martin Scherer, Matthias Schmid, Anja Schneider, Jonathan M. Schott, Geir Selbæk, Davide Seripa, Manuel Serrano, Jin Sha, Alexey A. Shadrin, Olivia Skrobot, Susan Slifer, Gijsje J. L. Snijders, Hilkka Soininen, Vincenzo Solfrizzi, Alina Solomon, Yeunjoo Song, Sandro Sorbi, Oscar Sotolongo-Grau, Gianfranco Spalletta, Annika Spottke, Alessio Squassina, Eystein Stordal, Juan Pablo Tartan, Lluís Tárraga, Niccolo Tesí, Anbupalam Thalamuthu, Tegos Thomas, Giuseppe Tosto, Latchezar Traykov, Lucio Tremolizzo, Anne Tybjærg-Hansen, Andre Uitterlinden, Abbe Ullgren, Ingun Ulstein, Sergi Valero, Otto Valladares, Christine Van Broeckhoven, Jeffery Vance, Badri N. Vardarajan, Aad van der Lugt, Jasper Van Dongen, Jeroen van Rooij, John van Swieten, Rik Vandenberghe, Frans Verhey, Jean-Sébastien Vidal, Jonathan Vogelgsang, Martin Vyhnalek, Michael Wagner, David Wallon, Li-San Wang, Ruiqi Wang, Leonie Weinhold, Jens Wiltfang, Gill Windle, Bob Woods, Mary Yannakoulia, Habil Zare, Yi Zhao, Xiaoling Zhang, Congcong Zhu, Miren Zulaica, EADB, GR@ACE, DEGESCO, EADI, GERAD, Demgene, FinnGen, ADGC, CHARGE, Lindsay A. Farrer, Bruce M. Psaty, Mohsen Ghanbari, Towfique Raj, Perminder Sachdev, Karen Mather, Frank Jessen, M. Arfan Ikram, Alexandre de Mendonça, Jakub Hort, Magda Tsolaki, Margaret A. Pericak-Vance, Philippe Amouyel, Julie Williams, Ruth Frikke-Schmidt, Jordi Clarimon, Jean-François Deleuze, Giacomina Rossi, Sudha Seshadri, Ole A. Andreassen, Martin Ingelsson, Mikko Hiltunen, Kristel Sleegers, Gerard D. Schellenberg, Cornelia M. van Duijn, Rebecca Sims, Wiesje M. van der Flier, Agustín Ruiz, Alfredo Ramirez & Jean-Charles Lambert. Nature Genetics (2022).

- Els nivells plasmàtics i cerebrospinals de GFAP com a marcador d’Alzheimer (octubre del 2021).

dilluns, 4 d’abril de 2022

Reduir les emissions de gasos d'efecte hivernacle a la meitat en vuit anys per mitigar el canvi climàtic

Canvi climàtic: Avui s'ha presentat a Ginebra el report del Grup de Treball III que s'integrarà en el Sisè Report de Valoració del Panell Internacional sobre Canvi Climàtic.

Mitigar el canvi climàtic

En la passada dècada les emissions anuals mitjanes globals de gasos d'efecte hivernacle assoliren els nivells més alts de la història humana. De tota manera, les dades indiquen que la taxa de creixement d'aquestes emissions s'ha reduït. És a dir, que es manté la tendència d'augment, però no la derivada d'aquest augment. Aquesta frenada no és pas suficient per tal d'assolir l'objectiu de mitigar l'escalfament global a 1,5 K. Si la tendència continua res no podrà evitar que se superi aquesta xifra. Per evitar-ho caldrien reduccions immediates i profundes en tots els sectors.

Una dada positiva, que destaca el report del Grup de Treball sobre Mitigació, és el fet que en la darrera dècada hi hagi hagut una disminució sostinguda (fins al 85%) dels costos de l'energia solar i eòlica, així com de les bateries que permetrien emmagatzemar aquestes energies renovables. Aquesta reducció de costos explica l'acceleració en el desplegament d'energies renovables.

Un altre aspecte positiu és el guany en eficiència energètica que ha resultat de mesures legislatives i executives. En l'àmbit regulador també hi ha hagut avenços en forma de reducció de les taxes de deforestació.

La transició energètica

La transició energètica és essencial per tal de mitigar l'escalfament global. Aquesta transició implica una reducció substancial de l'ús de combustibles fòssils com a font d'energia, una generalització de l'electrificació, millores en eficiència energètica i la promoció de combustibles alternatius (gas hidrogen, etc.).

El Report calcula que la combinació de polítiques i d'investiments en infrastructures i tecnologies amb canvis en estils de vida i comportaments podria conduir a una reducció del 40-70% d'emissions de gasos d'efecte hivernacle en el 2050.

Ciutats i edificis

El capítol 8 del Report es dedica als sistemes urbans i altres assentaments. En l'entorn urbà la reducció del consum d'energia passa per unes ciutats més compactes, on la majoria de desplaçament es puguin fer a peu. Cal també fomentar una major electrificació del transport, en el benentès que la font energètica d'aquesta electricitat fos baixa en emissions de gasos d'efecte hivernacle. En un altre sentit el foment de zones verdes estimula la captació i emmagatzematge de carboni.

El capítol 9, dedicat als edificis, presenta exemples en tots els climes d'edificacions amb una petjada zero en termes d'energia i de carboni.

Indústria

El sector industrial és responsable d'un 25% de les emissions globals de gasos d'efecte hivernacle. Aconseguir una petjada nul·la de carboni exigirà nous processos de producció, combinats amb mesures de compensació en forma de captura i emmagatzematge de carboni. Guanyar en eficiència en l'ús de materials, en la reutilització i reciclatge de productes i en la minimització de residus facilitaria uns objectius que, a primera vista, semblen inassumibles.

Els escenaris d'un futur que ja és present

L'objectiu de mitigar el canvi climàtic de manera que l'escalfament no depassi una temperatura de 1,5 K passa per aconseguir que el 2025 siguin l'any del pic de les emissions antropogèniques de gasos d'efecte hivernacle. Alhora caldria que en el 2030 el valor de les emissions s'hagués reduït en un 43% respecte del pic. Hom és conscient que la reducció de les emissions de CO2 aniran per davant de les de metà (CH4), però fins i tot en aquest darrer cas caldria una reducció del 30% abans del 2030.

Fins i tot en aquest escenari, l'escalfament global segurament depassarà la xifra d'1,5 K, però s'aconseguiria una reversió (un refredament climàtic) abans del final de segle per sota d'aquest valor. En aquest escenari, els anys 2050 serien els més càlids de tot el procés.

En un escenari menys favorable, però amb reduccions del 25% de les emissions entre el 2025 i el 2030, la dècada del pic tèrmic es produiria a principis dels anys 2070, quan la temperatura global mitjana es trobaria a 2 K per damunt dels valors pre-industrials.

Els recursos hi són

El capítol 15 del report estima que els actuals fluxos financers són 3-6 vegades inferiors als necessaris per tal d'assolir l'objectiu de reduir les emissions de gasos d'efecte hivernacle en un 25% entre el 2025 i el 2030. Per bé que aquesta dada és desencoratjadora, el report calcula que hi ha prou capital i liquiditat globals per cobrir la diferència.

Lligams:

- Climate Change 2022: Mitigation of Climate Change.

dissabte, 2 d’abril de 2022

La desregulació epigenètica en la immunodeficiència variable comuna

Epigenòmica: La immunodeficiència variable comuna (CVID) és la immunodeficiència primària simptomàtica més prevalent en les poblacions humanes. La base cel·lular és una deficiència en la diferenciació terminal dels limfòcits B i, com a conseqüència d’això apareix la base molecular, que són respostes defectives en la formació d’anticossos. És una malaltia hereditària, però els al·lels causants tenen una penetrància genètica incompleta, en el sentit que no sempre condueixen a la CVID i, quan ho fan, no ho fan amb la mateixa intensitat fenotípica. L’exemple més extrem d’això el trobem en bessons monozigòtics, que comparteixen tot el genoma i, que, malgrat això, són discordants per a la CVID, de manera que un dels bessons és diagnosticat d’aquesta malaltia i l’altre no gens. Així doncs, a més dels factors genètics, hi ha mecanismes patogènics addicionals. Javier Rodriguez-Ubreva i Esteban Ballestar, de l’Institut Josep Carreras de Recerca de la Leucèmia, i Roser Vento-Tormo, del Wellcome Sanger Institute, són els autors corresponsals d’un article, publicat a Nature Communications, sobre aquests mecanismes patogènics addicionals de la CVID. Rodriguez-Ubreva et al. han generat un cens epigenòmic i transcriptòmic de cèl·lules individuals que abasta la diferenciació dels limfòcits B en una parella de bessons monozigòtics discordants per a la CVID. Identifiquen defectes en les cèl·lules B de pacients de CVID en la metilació d’ADN, l’accessibilitat de la cromatina i la transcripció, que serien a la base dels defectes en la comunicació intercel·lular durant el procés d’activació de la cèl·lula B. A banda de l’estudi de bessons, Rodriguez-Ubreva et al. validen aquestes troballes en una cohort de pacients de CVID i de persones sanes. Les dades de l'estudi s’integren a l’Atles de la Cèl·lula Humana, amb la intenció d’ajudar al diagnòstic i tractament de la CVID.

Rodriguez-Ubreva et al. han estudiat l’epigenòmica i transcriptòmica de limfòcits B aïllats d’una parella de bessons discordants per a la immunodeficiència variable comuna, així com d’altres pacients de la malaltia i de controls sans.

La immunodeficiència variable comuna

La immunodeficiència variable comuna (CVID) es caracteritza per uns nivells baixos d’immunoglobulina (gammaglobulina) sèrica, deficiències en la producció d’anticossos i un augment de la susceptibilitat a infeccions bacterianes respiratòries i gastrointestinals. És la immunodeficiència primària més freqüent, però entre la CVID hi ha una notable heterogeneïtat. La majoria, però no tots, tenen una baixa freqüència de limfòcits B de memòria. Els limfòcits B són els responsables de la síntesi d’anticossos, i la subpoblació de memòria és la que explica la capacitat del sistema immunitari humoral de respondre a patògens amb els qui l’organisme ja ha tingut contacte previ. Malgrat que la CVID és essencialment una immunodeficiència humoral (és a dir, una immunodeficiència anticossos), també pot haver-hi afectació de la immunodeficiència cel·lular (la mitjançada per limfòcits citotòxics i altres tipus cel·lulars).

Habitualment, la CVID es presenta de manera esporàdica, és a dir en pacients que no tenen cap historial familiar d’immunodeficiència. Vora un 10% dels pacients de CVID, però, tenen parents de primer grau que són hipogammaglobulinèmics o que presenten deficiència en la IgA (les immunoglobulines de mucoses).

En les darreres dècades, el coneixement de la genètica de la CVID ha aprofitat les noves tècniques de seqüenciació. Així s’ha identificat tota una sèrie de gens implicats directament en la CVID. No obstant, tan sols en un 20% dels pacients de CVID és possible assenyalar una causa monogènica concreta. Alhora, els al·lels de CVID no solen presentar una penetrància completa, és a dir que la seva presència no evoca CVID en tots els portadors.

Així doncs, en la CVID deuen actuar altres mecanismes més enllà dels monogènics. Una possibilitat és la interacció entre diverses gens (mecanisme poligènic). Una altra és que factors ambientals hi influeixin. A mig camí de les dues apareixen els mecanismes epigenètics, és a dir les modificacions de l’ADN que no n’afecten la seqüència nucleotídica.

Els estudis de bessons poden ajudar a escatir aquests mecanismes. Sovint, quan un bessó monozigòtic és diagnosticat de CVID, el seu germà no presenta cap signe de la malaltia. Els bessons monozigòtics comparteixen la mateixa genètica, però no pas necessàriament l’epigenètica. Així, s’ha trobat en alguna parella discordant alteracions en la metilació d’ADN.

L’epigenòmica suposa anar a un pas més enllà de l’epigenètica clàssica. Si l’epigenètica clàssica investiga una sèrie limitada de llocs CpG que poden ésser metilats o no, l’epigenòmica vol abastar-ne tot el conjunt. A més de la metilació d’ADN, considera també altres canvis epigenètics.

La transcriptòmica consisteix en l’estudi integral de l’ARN missatger d’un organisme, és a dir de com es transcriu el genoma d’ADN a ARN. L’epigenòmica, en general, és un dels determinants de la transcriptòmica.

Mentre que la genòmica pot fer-se, en termes generals, sobre qualsevol teixit, l’epigenòmica i la transcriptòmica són dependents de tipus cel·lular. Així doncs la transcriptòmica i l’epigenòmica sobre cèl·lules aïllades constitueix una eina potent per seguir processos de diferenciació. En la CVID, l’òmica unicel·lular pot oferir una finestra a la diversitat, plasticitat i adaptabilitat de les diferents cèl·lules immunitàries, i particularment de la diferenciació i maduració de les cèl·lules B.

Rodriguez-Ubreva et al. han fet epigenòmica unicel·lular a dos nivells, la metilació d’ADN i l’accessibilitat de la cromatina. La integren, a més, a la transcriptòmica unicel·lular. Ho fan sobre una parella discordant de bessons monozigòtics per a la CVID, i per a una cohort de 10 pacients i 10 donants sans. Les llurs dades indiquen alteracions prevalents i generalitzades en la metilació d’ADN i l’accessibilitat de cromatina en cèl·lules B de memòria, que tenen un impacte la transcriptòmica d’aquestes cèl·lules ulterior a l’activació. Les alteracions epigenètiques i transcripcionals poden ésser a la base d'alteracions en la comunicació intercel·lular.

Les mostres de sang

Rodríguez-Ubreva parteixen de mostres de sang d’una parella de bessons monozigòtics discordant per a CVID que ja ha participat en estudis previs. La validació la fan amb una cohort de 10 pacients de CVID i de 10 donadors sans. El diagnòstic de CVID es fa d’acord amb el criteri de la Societat Europea d’Immunodeficiències (ESID). Les mostres foren recollides al Hospital Universitario Doctor Negrín de Gran Canaria, i al Hospital La Paz de Madrid. Tots els donants reberen informació oral i escrita sobre la possibilitat que la sang donada fos utilitzada amb finalitats de recerca. Abans de la primera extracció, els pacients signaven un formulari de consentiment aprovat pel comitè ètic del centre hospitalari. El protocol per aïllar cèl·lules B de les mostres de sang fou aprovat el 9 de març del 2017 pel comitè ètic de l’Hospital Universitari de Bellvitge.

Hospital Universitat de Bellvitge - l'Hospitalet de Llobregat

En primer lloc, de la mostra de sang s’aïllen cèl·lules mononuclears amb un gradient de Ficoll. Les cèl·lules eren tenyides amb anticossos anti-CD19, anti-CD27 i anti-IgD per tal de recuperar subpoblacions de limfòcits B naïve, de memòria inactiva i de memòria activada.

Les cèl·lules mononuclears de sang (PBMCs) eren activades in vitro amb una combinació de CD40L i IL-21 (estimulació B) o bé amb α-CD3/CD28 (estimulació T). Les cèl·lules activades eren tenyides amb anticossos anti-CD19.

De la parella de bessons discordants es realitzà una anàlisi de seqüència genòmica completa. Els resultats no s’han fet públics en les bases de dades d’acord amb les regulacions ètiques.

L’assaig de cercle de deleció l’intró κ, recombinació i excissió (KREC) permet, a partir de l’ADN aïllat d’una cèl·lula B, deduir el seu historial de replicació.

Cèl·lules aïllades eren vehiculades a un tampó de lisi d’un volum de 12 μl. Els lisats cel·lulars eren sotmesos a un conversió amb bisulfit. Hi seguia la purificació de l’ADN, i la seqüenciació. La tècnica de bisulfit permet discriminar el nivell de metilació de llocs CpG individuals. Paral·lelament, la seqüenciació d’ARN ofereix dades transcriptòmiques.

La seqüenciació unicel·lular ATAC permet identificar les regions de cromatina accessibles a transposasa.

Les alteracions en la metilació d’ADN en la CVID que afecten la diferenciació de cèl·lules B de memòria

L’anàlisi genòmica de la parella discordant de bessons per a la CVID no indicava la presència de cap les mutacions patogèniques descrites a la bibliografia. La seqüenciació genòmica amb bisulfit de 200 cèl·lules individuals sí identificava alteracions en la metilació d’ADN associades a la CVID.

És interessant remarcar que, malgrat ésser bessons monozigòtics, en l’anàlisi genòmica Rodríguez-Ubreva et al. hi troben 1400 variants somàtiques. Aquesta xifra és en consonància amb el que troba en bessons monozigòtics. Entre les 1400 variants, hi ha dos SNPs (VCV000332641.2 i VCV000670396.1) i dos insercions/delecions (VCV000801645.1 i VCV000402355.1) que podrien ésser clínicament rellevants. Una d’elles induiria un efecte rellevant en el gen TAS2R31.

Malgrat que els bessons no presenten cap mutació associada prèviament a la CVID, sí que presenten variants genètiques compartides per gens relacionats amb la CVID, com ara CR2, NFKB2, CD19 i TNFRSF13B. Potser ací es trobaria la base genètica del cas concret de CVID que afecta un dels dos bessons.

Les dades metilòmiques indiquen que en el bessó control, els nivells de metilació d’ADN davallen en les cèl·lules B de memòria respecte les cèl·lules B naive. Això va en consonància amb la desmetilació progressiva associada a la diferenciació de cèl·lula B.

En el bessó amb CVID, les cèl·lules B de memòria activada mostren una insuficient desmetilació per tot el genoma. En canvi, els nivells de metilació de les cèl·lules B naïve i les cèl·lules B de memòria inactiva són comparables als del bessó control.

En la transició de la cèl·lula B naïve a la cèl·lula B de memòria inactiva hi ha 1537 regions diferencialment hipometilades, i 628 regions diferencialment hipermetilades. En la CVID, de les 628 regions, n’hi ha 192 que no són hipermetilades.

Si hom contempla la transició de cèl·lules B naïve a cèl·lules B de memòria activada, el bessó amb CVID s’aparta en el 40,7% de les regions hipometilades i en el 26% de les regions hipermetilades. Aquestes alteracions no es deuen a una abundància diferencial de subtipus de cèl·lula B, ja que les proporcions de cèl·lules IgG+ i IgA+ en el compartiment de cèl·lules de memòria són semblants entre els dos bessons.

Així doncs, les alteracions en el metiloma associades a la CVID no apareixen en les cèl·lules B naïve, sinó en el procés de diferenciació cap a cèl·lules B de memòria, i afecten únicament regions genòmiques específiques.

Les cèl·lules B de memòria activada del bessó amb CVID presenten una menor taxa de divisió cel·lular. L’afectació de la metilació es produiria en les cèl·lules B de centres germinals. Les regions genòmiques afectades se situaria principalment en posicions intròniques i intergèniques.

El deteriorament del programa de desmetilació en la diferenciació de cèl·lules B mostra una heterogeneïtat en diferents cèl·lules. En general, totes les cèl·lules analitzades del bessó amb CVID mostren alteracions de metilació però la freqüència d’aquestes alteracions és altament variable.

Les alteracions en la metilació afecten especialment diversos factors de transcripció implicats en la diferenciació i funcionalitat de la cèl·lula B com són BATF, JUNB, FosI2, Fra2, p65, p50, etc.

Modificacions en l’accessibilitat a cromatina i en la transcripció

Les diferències entre els dos bessons pel que fa a l’accessibilitat de la cromatina es concentren en les cèl·lules B de memòria activada. De nou, aquests canvis comporten que en el bessó amb CVID s’hi vegin afectats factors de transcripció.

De tota manera, els perfils de transcripció entre els dos bessons són semblants tant en les cèl·lules B naïve com les cèl·lules B de memòria. En les cèl·lules B naïve, però, poden identificar 870 gens sobreexpressats i 11 gens infraexpressats en el bessó amb CVID. Aquesta xifra puja respectivament a 5116 gens sobreexpressats i 179 infraexpressats en cèl·lules B de memòria activada. Entre els gens sobreexpressats hi ha FCGR2B, CD72, PTPRC, CD79A, CD22, i CCR6, mentre que entre els gens infraexpressats hi ha CCL22, CD40, ICAM1, CCR7, CCL17, CD80, i CD86.

Canvis en la comunicació intercel·lular

Les alteracions en les cèl·lules B del bessó amb CVID s’associen amb alteracions en altres tipus de cèl·lules immunitàries (NK, T, etc.). Això s’explicaria per canvis en la comunicació intercel·lular, tant la vehiculada per contacte directe com la vehiculada per citocines.

Canvis epigenètics, transcripcionals i de comunicació intercel·lular en una cohort de CVID

L’anàlisi de 10 pacients diferents de CVID que abasten els tres subtipus de la malaltia (Ia, Ib i II) permeten veure quins dels canvis epigenètiques, transcripcionals i intercel·lulars detectats en el bessó amb CVID són generalitzables. La insuficient hipometilació és comuna a tots els pacients, però és especialment accentuada en el tipus Ib (al qual pertany el bessó de l’estudi). També és comuna la deficient taxa de proliferació entre les cèl·lules B.

Rodríguez-Ubreva et al. posen les bases per a la identificació d’una episignatura diagnòstica de la CVID. Entre els factors de transcripció més comunament afectats en les cèl·lules B de pacients de CVID hi hauria Fra1, IRF8 o CTFC. Els canvis transcriptòmics, però, s’evidenciarien especialment arran de l’activació de la cèl·lula B.

La CVID no tan sols tindria un impacte en les cèl·lules B, sinó també en altres tipus cèl·lulars, com els limfòcits reguladors T CD4+.

Rodríguez-Ubreva consideren necessaris estudis amb cohorts més àmplies de pacients de CVID. A més dels estudis sobre cèl·lules immunitàries aïllades de mostres de sang, caldria considerar l’estudi de cèl·lules directament procedents d’òrgans limfoides o de moll de l’os. Una altra línia de recerca és l’exposòmica, és a dir la d’entendre quins factors ambientals poden conduir al desenvolupament de la CVID. Bessons monozigòtics són sotmesos a exposicions lleugerament diferents en el desenvolupament prenatal, que s’amplifiquen en la vida post-natal, i que es tradueixen en canvis epigenètics.

Lligams:

- Single-cell Atlas of common variable immunodeficiency shows germinal center-associated epigenetic dysregulation in B-cell responses. Javier Rodríguez-Ubreva, Anna Arutyunyan, Marc Jan Bonder, Lucía Del Pino-Molina, Stephen J. Clark, Carlos de la Calle-Fabregat, Luz Garcia-Alonso, Louis-François Handfield, Laura Ciudad, Eduardo Andrés-León, Felix Krueger, Francesc Català-Moll, Virginia C. Rodríguez-Cortez, Krzysztof Polanski, Lira Mamanova, Stijn van Dongen, Vladimir Yu. Kiselev, María T. Martínez-Saavedra, Holger Heyn, Javier Martín, Klaus Warnatz, Eduardo López-Granados, Carlos Rodríguez-Gallego, Oliver Stegle, Gavin Kelsey, Roser Vento-Tormo & Esteban Ballestar. Nature Communications 13: 1779 (2022).

- Human Cell Atlas.

- European Society for Immunodeficiencies.