Bon any 2024! Bon any dels camèlids!

Portem una dècada on cada any ens presenta una crisi que no s’acaba de cloure. El 2020 ens portà la covid-19, i el SARS-CoV-2 encara encapçala els hits parade dels hiverns respiratoris. El 2021 ens portà la investidura de Pere Aragonès i, contra tot pronòstic, va camí de cloure la legislatura. El 2022 ens dugué la guerra d’Ucraïna, encara oberta i amb front estagnat; i el 2023 ens ha dut una intensificació del conflicte a Terra Santa. Veurem què ens depara l’any que arrenca.

2024 és Any Olímpic. Com en les olimpíades d’en fa 25 i d’en fa 31 la seu serà París

2024: Any Internacional dels Camèlids

John Hill fotografià el 16 de juny del 2011 aquest camell bactrià salvatge que li sortí al pas mentre circulava per la carretera entre Yarkand i Khotan. El camell bactrià salvatge (‘Camelus ferus’) és una de les set espècies de la família dels camèlids amb exemplars vius en l’actualitat. Les altres sis són: el camell bactrià domèstic (‘Camelus bactrianus’), el camell dromedari domèstic (‘Camelus dromedarius’), la llama domèstica (‘Lama glama’), el guanac salvatge (‘Lama guanicoe’), l’alpaca domèstica (‘Lama pacos’) i la vicunya salvatge (‘Lama vicugna’)

L’Assemblea General de Nacions Unides aprovà el 20 de desembre del 2017 la resolució 72/210 que declarava l’any 2024 l’Any Internacional dels Camèlids, bo i recordant que camells, llames, alpaques, vicunyes i guanacs constitueixen el principal mitjà de subsistència per a milions de persones que viuen en els ecosistemes més hostils del planeta: terrenys àrids i/o d’alta muntanya.

L’Any Internacional dels Camèlids vol conscienciar el públic general i els responsables polítics de l’important paper dels camèlids en la protecció d’ecosistemes, conservació de la biodiversitat, garantia de seguretat alimentària i d’adaptació al canvi climàtic.

La iniciativa d’aquesta declaració partí del Govern de Bolívia i fou presentada durant la presidència equatoriana del Grup de Països d’Amèrica Llatina i del Carib. L’Assemblea General de Nacions Unides l’aprovà per recomanació de l’Organització de Nacions Unides per a l’Alimentació i l’Agricultura (FAO).

Entre els dinamitzadors de l’Any Internacional dels Camèlids hi ha la Lliga dels Pobles Pastorals, i s’entén la convocatòria com un pròleg a l’Any Internacional de Pastures i Pastors que se celebrarà el 2026.

L’any gregorià 2024 i els altres

L’Any del Senyor del 2024 és un any de traspàs (de 366 dies), amb lletra dominical GF (en el sentit que comença en dilluns, però que a partir del mes de març segueix el patró d’un any iniciat en dimarts) i cicle litúrgic B (com que 2024 mod 3 = 2, les lectures se centraran en l’Evangeli segons Sant Marc). El 2024 arrenca en la data juliana 2.460.310,5 i en el segon Unix 1.704.067.200. En el compte llarg maia l’any 2024 comença en 13.0.11.3.8. D’acord amb l’ISO-8601 la primera setmana del 2024 comença el mateix Cap d’Any: en total l’any serà de 52 setmanes, la darrera de les quals acabarà el diumenge 29 de desembre. La lluna arrenca l’any amb una edat de 20 dies i el nombre auri del 2024 és l’11. El Diumenge de Pasqua del 2024 serà el 31 de març. Per discrepància en el criteri d’inici de la primavera, el calendari julià marca com a Pasqua el 5 de maig. Pel que a la Pasqua Hebrea, el 15 de Nisan de l’any embolísmic deficient del 5784 del món serà el 23 d’abril del 2024.

L’any 2024 és l’era 2062, l’any 2777 de la fundació de Roma, l’any 3190 de la Discòrdia, l’any 6024 de la Llum i l’any 12024 de l’Holocè. El Cap d’Any Lunar serà el dissabte 10 de febrer, quan entrarem en el signe del drac de fusta (甲辰年). L’equinocci vernal del 2024 (20 de març) marcarà l’inici de l’any 181 de l’era bahá’í. L’equinocci autumnal del 2024 (22 de setembre) assenyalarà l’inici del 7533 del món segons el còmput bizantí, del 2017 de l’Encarnació segons el còmput etíop, de l’any 1741 dels Màrtirs i de l’any 233 de la república francesa. La lluna nova de juliol (dia 8) assenyalarà l’inici de l’any 1446 de l’hègira, de forma que el mes de Ramadà haurà anat de l’11 de març al 10 d’abril del 2024. Caldrà esperar a la lluna nova d’octubre (dia 3) per iniciar l’any 5785 del món segons el còmput hebreu. A grans trets, l’any 2024 es correspon a l’any 6774 de la fundació d’Assur, el 5125 de Kali Yuga, el 4357 de l’era coreana, el 2974 de l’era amaziga, el 2568 de l’era budista, el 2081 de la Vikram Samvat, el 1958 de l’era javanesa, el 1473 de l’era armeniana (ԹՎ ՌՆՀԳ), el 1431 de l’era bengalí, el 1386 de l’era birmana, el 1025 de l’era igbo, el 556 de l’era nanakhsani, el 113 de l’era iutxe i de l’era republicana xinesa (民國113年). El 8 de setembre els britànics entrarien en l’any 3 Cha. 3, i el primer de maig els japonesos ho farien en l’any 6 de l’era Reiwa (令和６年). El 19 de juny els espanyols entraríem en la segona dècada del regnat de Felip VI.

L’any 2024 astronòmic

Enguany el periheli, màxim apropament de la Terra al Sol, es produirà el dimecres 3 de gener a les 00:39UTC (0,98330 UA). L’afeli, màxim allunyament, tindrà lloc el 5 de juliol a les 05:06UTC (1,01673 UA).

Els equinoccis seran el 20 de març a les 03:07UTC i el 22 de setembre a les 12:44UTC. Els solsticis cauran en el 20 de juny a les 20:51UTC i el 21 de desembre a les 09:20UTC.

Tindrem novilunis l’11 de gener (11:57UTC), el 9 de febrer (22:59UTC), el 10 de març (09:00UTC), el 8 d’abril (18:21UTC), el 8 de maig (03:22UTC), el 6 de juny (12:38UTC), el 5 de juliol (22:57UTC), el 4 d’agost (11:13UTC), el 3 de setembre (01:55UTC), el 2 d’octubre (18:49UTC), l’1 de novembre (12:47UTC), l’1 de desembre (06:21UTC) i el 30 de desembre (22:27UTC). D’aquesta manera el 2024 serà un any de 13 lunacions (de la 1250 a la 1262 en la numeració de Brown).

El 2024 serà any de dos eclipsis solars, el primer total i el segon anular, cap d’ells visible des de Barcelona:
- el dilluns 8 d’abril del 2024, amb màxim a les 18:17:21UTC. Serà un gran eclipsi nord-americà. La franja de totalitat va del Pacífic a l’Atlàntic creuant estats mexicans (de Sinaloa a Coahuila), estatunidencs (de Texas a Maine) i canadencs (d’Ontario a Terranova). Com a eclipsi parcial serà visible a gairebé tota a Amèrica del Nord i a una fina franja de l’Europa Occidental. Serà l’eclipsi 30 dels 71 que integren el saros 139.
- el dimecres 2 d’octubre del 2024, hi haurà un eclipsi anular amb màxim a les 18:45:04UTC (cobertura anular del 93,26% del disc solar). La franja d’anularitat d’aquest eclipsi partirà del Pacífic Central i anirà fins a l’Atlàntic Sud creuant la Patagònia. Com a eclipsi parcial serà visible a part d’Oceania, la meitat austral de Sud-Amèrica i a l’Antàrtida. Aquest eclipsi serà el 17 dels 70 que integren el saros 144.

En el 2024 tindrem dos eclipsis lunars, el primer de caràcter penumbral i el segon de caràcter parcial, tots dos visibles des de Barcelona:
- entre el 24 i el 25 de març del 2024 es produirà un eclipsi penombral que assolirà el màxim a les 07:12:51UTC de dilluns 25. Serà visible a l’hemisferi occidental i fusos annexes. En el cas de Barcelona la lluna entrarà a la penombra a les 05:53CET de dilluns 25, quan es trobi a una altitud de 10,3°; en el moment màxim, a les 06:49CET, la penombra afectarà el 52% del disc lunar, situació en la qual es produirà la posta lunar a les 06:53CET. Serà l’eclipsi 64 dels 71 que integren el saros 113.
- entre el 17 i el 18 de setembre del 2024 es produirà un eclipsi parcial lunar que assolirà el màxim a les 02:44:18UTC de dimecres 18. Serà visible en l’hemisferi centrat en l’Oceà Atlàntic. En el cas de Barcelona la lluna entrarà en la penombra a les 02:41CEST de dimecres 18; l’eclipsi parcial començarà a les 04:12CEST i arribarà a un màxim del 3,5% a les 04:44CEST per finalitzar a les 05:15CEST; la fase penombral conclourà a les 06:47CEST, quan la lluna ja sigui a 9,7° de l’horitzó. Serà l’eclipsi 52 dels 73 que integren el saros 118.

Entre les principals conjuncions del 2024 podem citar, d’acord amb el calendari d’Astropixels:
- el 8 de gener, a les 14:24UTC, la Lluna minvant s’acostarà a 0,8°N d’Antares.
- el 20 de gener, a les 13:25UTC, la Lluna creixent s’acostarà a 0,9°S de les Plèiades.
- el 27 de gener, a les 16UTC, Mercuri s’acostarà a 0,2°N de Mart.
- el 5 de febrer, a les 00:15UTC, la Lluna minvant s’acostarà a 0,6°N d’Antares.
- el 16 de febrer a les 19:31UTC, la Lluna en quart creixent s’acostarà a 0,6°S de les Plèiades.
- el 22 de febrer, a les 09UTC, Venus s’acostarà a 0,6°N de Mart.
- el 3 de març, a les 08:16UTC, la Lluna minvant s’acostarà a 0,4°N d’Antares.
- el 15 de març, a les 02:54UTC, la Lluna creixent s’acostarà a 0,4°S de les Plèiades.
- el 21 de març, a les 22UTC, Venus s’acostarà a 0,3°N de Saturn.
- el 30 de març, a les 14:24UTC, la Lluna minvant s’acostarà a 0,3°N d’Antares.
- el 6 d’abril, a les 09:20UTC, la Lluna minvant ocultarà Saturn.
- el 7 d’abril, a les 16:39UTC, la Lluna minvant ocultarà Venus.
- el 10 d’abril, a les 19UTC, Mart s’acostarà a 0,4°N de Saturn.
- l’11 d’abril, a les 12:38UTC, la Lluna creixent s’acostarà a 0,4°S de la Lluna.
- el 26 d’abril, a les 20:00UTC, la Lluna minvant s’acostarà a 0,3°N d’Antares.
- el 3 de maig, a les 22:26UTC, la Lluna minvant ocultarà Saturn.
- el 5 de maig, a les 02:26UTC, la Lluna minvant ocultarà Mart.
- el 24 de maig, a les 02:31UTC, la Lluna plena s’acostarà a 0,4°N d’Antares.
- el 31 de maig, a les 08:01UTC, la Lluna minvant ocultarà Saturn.
- el 5 de juny, a les 08:14UTC, la Lluna minvant s’acostarà a 0,4°S de les Plèiades.
- el 20 de juny, a les 10:33UTC, la Lluna creixent s’acostarà a 0,3°N d’Antares.
- el 27 de juny, a les 14:52UTC, la Lluna minvant ocultarà Saturn.
- el 2 de juliol, a les 15:30UTC, la Lluna minvant s’acostarà a 0,3°S de les Plèiades.
- el 14 de juliol, a les 01:48UTC, la Lluna creixent s’acostarà a 0,9°N d’Spica.
- el 17 de juliol, a les 19:37UTC, la Lluna creixent s’acostarà a 0,2°N d’Antares.
- el 24 de juliol, a les 20:38UTC, la Lluna minvant ocultarà Saturn.
- el 29 de juliol, a les 21:13UTC, la Lluna minvant s’acostarà a 0,1°S de les Plèiades.
- el 10 d’agost, a les 09:34UTC, la Lluna creixent s’acostarà a 0,7°N d’Spica.
- el 14 d’agost, a les 04:38UTC, la Lluna creixent passarà a tocar d’Antares.
- el 14 d’agost, a les 15UTC, Mart s’acostarà a 0,3°N de Júpiter.
- el 21 d’agost, a les 02:54UTC, la Lluna minvant ocultarà Saturn.
- el 26 d’agost, a les 09:26UTC, la Lluna minvant s’acostarà a 0,1°N de les Plèiades.
- el 6 de setembre, a les 16:22UTC, la Lluna creixent s’acostarà a 0,6°N d’Spica.
- el 9 de setembre, a les 02:50UTC, Mercuri s’acostarà a 0,4°N de Regulus.
- el 10 de setembre, a les 12:29UTC, la Lluna creixent s’acostarà a 0,1°S d’Antares.
- el 17 de setembre, a les 10:14UTC, la Lluna creixent ocultarà Saturn.
- el 22 de setembre, a les 10:17UTC, la Lluna minvant s’acostarà a 0,2°N de les Plèiades.
- el 7 d’octubre, a les 18:48UTC, la Lluna creixent s’acostarà a 0,2°S d’Antares.
- el 14 d’octubre, a les 18:05UTC, la Lluna creixent ocultarà Saturn.
- el 19 d’octubre, a les 19:59UTC, la Lluna creixent s’acostarà a 0,1°N de les Plèiades.
- el 4 de novembre, a les 00:16UTC, la Lluna creixent s’acostarà 0,1°S d’Antares.
- l’11 de novembre, a les 01:36UTC, la Lluna creixent ocultarà Saturn.
- el 16 de novembre, a les 06:59UTC, la Lluna plena s’acostarà a 0,1°N de les Plèiades.
- el 27 de novembre, a les 11:33UTC, la Lluna minvant s’acostarà a 0,4°N d’Spica.
- el 8 de desembre, a les 08:49UTC, la Lluna creixent ocultarà Saturn.
- el 13 de desembre, a les 17:13UTC, la Lluna creixent s’acostarà a 0,1°N de les Plèiades.
- el 18 de desembre, a les 08:46UTC, la Lluna minvant ocultarà Mart.
- el 24 de desembre, a les 19:18UTC, la Lluna minvant s’acostarà a 0,2°N d’Spica.
- el 28 de desembre, a les 14:37UTC, la Lluna minvant s’acostarà a 0,1°S d’Antares.

Les màximes elongacions de Mercuri seran el 12 de gener (matutina, 24°), el 24 de març (vespertina, 19°), el 9 de maig (matutina, 26°), el 22 de juliol (vespertina, 27°), el 5 de setembre (matutina, 18°), el 16 de novembre (vespertina, 23°) i el 25 de desembre (matutina, 22°).

Venus comença l’any com a estel matutí. Farà conjunció superior el 4 de juny a les 15UTC. Passarà al cel vespertí on acabarà l’any.

Mart comença l’any 2024 com a estel matutí en la constel·lació de Sagitari, i l’acabarà com a tal entre Capricorn i Aquari. Començarà el seu moviment retrògrad el 7 de desembre.

El 12 de gener serà l’equinocci marcià, amb el qual l’hemisferi sud entrarà en la primavera i l’hemisferi nord en la tardor. El 7 de juny tindrà lloc el solstici marcià que marcarà l’entrada de l’estiu a l’hemisferi sud i de l’hivern a l’hemisferi nord.

El 8 de maig del 2024, a les 11UTC, Mart passarà pel periheli, situant-se a una distància mínima del Sol de 1,38150 UA.

Júpiter comença l’any com a estel vespertí en la constel·lació del Carner. La conjunció amb el Sol es produirà el 18 de maig, a les 18UTC, ja dins la constel·lació del Bou. A partir de llavors, Júpiter guanyarà en elongació com a estel matutí fins arribar a l’oposició el 7 de desembre. Serà llavors el moment del 2024 més favorable a observar-lo, quan se situï a una distància de 4,089 unitats astronòmiques de la Terra, assolint una magnitud aparent de -2,81 i un diàmetre angular de 48,21 segons d’arc. Tancarà l’any, doncs, com a estel vespertí en la constel·lació del Bou, i amb un moviment retrògrad que haurà començat el 9 d’octubre.

Saturn començà el 2024 com a estel vespertí en la constel·lació de l’Aiguader. El 28 de febrer, a les 21UTC, farà la conjunció amb el Sol en aquesta constel·lació. Convertit en estel matutí guanyarà en elongació fins arribar a l’oposició el 8 de setembre a les 04UTC. Serà el millor moment de l’any per observar-lo: a una distància de la Terra de 8,658 UA, assolirà una magnitud aparent de +0,58 i un diàmetre angular de 19,20 segons d’arc. L’angle d’inclinació dels anells continua disminuint, ja situat per sota dels 5°. Entre el 29 de juny i el 15 de novembre, Saturn seguirà un moviment retrògrad. Acabarà l’any com a estel vespertí encara en la constel·lació de l’Aiguader.

Al llarg del 2023 Urà anirà desplaçant-se de la constel·lació del Carner a la del Bou. El 13 de maig a les 11h, farà la conjunció amb el Sol. L’oposició serà el 17 de novembre a les 03UTC, quan la distància a la Terra serà de 18,634 UA, la magnitud aparent de +5,61 i el diàmetre angular de 3,79 segons d’arc.

En el 2024 Neptú entra en la constel·lació de l’Aiguader. Farà conjunció amb el Sol el 17 de març a les 11UTC. L’oposició tindrà lloc el 20 de setembre a les 23UTC, moment en el que la distància a la Terra serà de 28,903 UA, la magnitud aparent de +7,81 i el diàmetre aparent de 2,36 segons d’arc.

Pel que fa als perihelis cometaris previstos podem destacar:
- el cometa 12P/Pons-Brooks creuarà el periheli el 21 d’abril del 2024. Com a cometa vespertí podria arribar llavors a una magnitud de +4,9 en la constel·lació del Lleó.
- el cometa C/2023 A3 Tsuchinshan-ATLAS passarà el periheli el 27 de setembre del 2024 i podria ser el més lluminós de l’any com a cometa vespertí.

Les onze pluges de meteors més destacades tindran el seu pic el:
- el 4 de gener, a les 09UTC, els quadràntids.
- el 22 d’abril, a les 07UTC, els lírids, deslluïts per la lluna plena de l’endemà.
- el 4 de maig, a les 20UTC, els eta-aquàrids.
- el 27 de juliol, a les 22UTC, els delta-aquàrids.
- el 12 d’agost, a les 14UTC, els perseids.
- el 21 d’octubre, a les 06UTC, els oriònids.
- el 5 de novembre, a les 06UTC, els S-tàurids.
- el 12 de novembre, a les 06UTC, els N-tàurids.
- el 17 de novembre, a les 12UTC, els leònids.
- el 14 de desembre, a les 01UTC, els gemínids.
- el 22 de desembre, a les 10UTC, els úrsids.

Pel que fa al calendari cosmonàutic destacarem:
- l’abril hi ha previst el primer vol del transbordador Dream Chaser vers l’Estació Espacial Internacional.
- el maig hi ha previst el llançament de la missió robòtica xinesa 嫦娥六号, que té l’objectiu de prendre mostres de la cara distal de la Lluna i trametre-les a la Terra per a anàlisi.
- l’octubre hi ha previst el llançament de la missió robòtica de la NASA Europa Clipper. La missió disposa d’un mòdul que entraria en l’òrbita del satèl·lit jovià Europa l’abril del 2030.
- l’octubre seria la data més optimista per al primer vol del New Glenn com a vehicle de llançament orbital
- segons els càlculs més optimistes, el mes de novembre podria ser el moment del llançament de la missió de la NASA Artemis II, un vol tripulat per quatre astronautes que anirien i tornarien de l’òrbita lunar. Seria el primer vol tripulat en mig segle que va més enllà de l’òrbita baixa terrestre.
- l’agència espacial japonesa vol llençar el MMX, una missió robòtica marciana que prendrà mostres de Fobos i les farà arribar a la Terra el juliol del 2029.

El nostre 2024 i el d’altres

El calendari electoral del 2024 és inusualment atapeït, amb més de 40 eleccions generals:
- 7 de gener: eleccions generals a Bangladesh.
- 13 de gener: eleccions presidencials a la República de Xina (Taiwan).
- 28 de gener: eleccions presidencials a Finlàndia.
- 4 de febrer: eleccions generals al Salvador.
- 8 de febrer: eleccions generals a Pakistan.
- 14 de febrer: eleccions generals a Indonèsia.
- 10 de març: eleccions legislatives a Portugal.
- 17 de març: eleccions presidencials a Rússia.
- 31 de març: eleccions presidencials a Ucraïna.
- a la primavera hi haurà eleccions presidencials a Eslovàquia.
- a l’abril o al maig hi haurà les eleccions general a l’India.
- 5 de maig: eleccions generals a Panamà.
- 19 de maig: eleccions generals a la República Dominicana.
- el mes de maig hi haurà les eleccions presidencials de Lituània.
- 2 de juny: eleccions generals a Mèxic.
- 6 de juny: eleccions al Parlament Europeu.
- el mes de juny hi haurà eleccions presidencials a Sri Lanka.
- el mes d’agost hi haurà eleccions presidencials a Ruanda.
- a la tardor hi haurà eleccions presidencials a Moldàvia.
- 13 d’octubre: eleccions legislatives a Lituània.
- 27 d’octubre: eleccions generals a Uruguai.
- el mes d’octubre hi haurà eleccions presidencials a Geòrgia i a Veneçuela.
- 5 de novembre: eleccions presidencials als Estats Units.
- el mes de novembre hi haurà eleccions presidencials a Romania.

El cap d’any del 2024 l’organització BRICS rebrà com a nous membres Egipte, Etiòpia, Iran, Aràbia Saudita i els Emirats Àrabs Units.

La presidència del Consell de la Unió Europea recaurà en Bèlgica en el primer semestre del 2024, i en Hongria en el segon.

El 14 de gener Bernardo Arévalo assumirà la presidència de Guatemala.

El 17 d’agost Nusantara esdevindrà la nova capital oficial d’Indonèsia. Nusantara, al litoral est de l’illa de Borneo, començà a construir-se el juliol del 2022.

El 17 de desembre expira el mandat del Parlament britànic. No és improbable que sigui dissolt abans i que les eleccions tinguin lloc en el 2024. En tot cas, la data més tardana per als comicis és el 28 de gener del 2025.

Entre les convocatòries esportives tenim:
- les Olimpíades Juvenils d’Hivern, que se celebraran a Gangwon entre el 19 de gener i el 2 de febrer.
- els Jocs Olímpics d’Estiu, que se celebraran a París entre el 26 de juliol i l’11 d’agost.

Entre les commemoracions culturals i històriques tindrem:
- 24 de febrer: 150è aniversari de la mort de Josep Anselm Clavé.
- 23 de maig: centenari del naixement de la bibliotecària Rosalia Guilleumas.
- 26 de maig: bicentenari de la vaga de Slater Mill.
- 3 de juny: centenari de la mort de Kafka.
- 13 de juliol: mil·lenari de la mort de l’emperador Enric II, el darrer representant de la dinastia otoniana.
- 18 de juliol: centenari de la mort d’Àngel Guimerà.
- 7 d’agost: centenari de la mort de Joan Salvat-Papasseit.
- 28 d’agost: centenari del naixement de Montserrat Vayreda i Trullol.
- 31 d’agost: tricentenari de la mort del rei Lluís I d’Espanya.
- 4 de setembre: centenari del naixement de Vicent Andrés Estellés.
- 11 de setembre: cinquè centenari del naixement de Pierre de Ronsard.
- 23 de setembre: 75è aniversari de Bruce Springsteen.
- 21 de novembre: 150è aniversari de la mort de Marià Fortuny.
- 24 de novembre: cinquantenari de la descoberta de Lucy, espècimen d’Australopithecus.
- 30 de desembre: centenari de la inauguració del Metro de Barcelona.
- 150è aniversari del naixement d’Isabel Llorach.

Tant a la novel·la de Harlan Ellison (A Boy and His Dog, 1969) com al film homònim del 1975 realitzat per L.Q. Jones i protagonitzat per un jove Don Johnson se’ns presenta un 2024 marcat pels resultats d’anys d’atacs nuclears. En comparació el nostre 2024 s’ha vist preservada de la disrupció civilitzatòria que suposaria una guerra amb armes nuclears. Però com el Better Business Bureau de la Topeka del Downunder d’aquesta novel·la, sembla com si els dirigents del nostre 2024 sentissin la necessitat d’introduir una mica de salvatgisme en un món amenaçat per l’ensopiment.

Els mitocondris en el processament dels lípids per l’epiteli intestinal

Biologia molecular: Els greixos que ingerim són absorbits pels enteròcits de l’epiteli intestinal, els quals els apleguen en lipoproteïnes, concretament pre-quilomicrons, en el seu reticle endoplasmàtic, d’on són transportats a l’aparell de Golgi on maduren com a quilomicrons i són finalment secretats a la circulació portal on faran un primer pas hepàtic. Els laboratoris d’Aleksandra Trifunovic i Manolis Pasparakis, de la Universitat de Colònia, han coordinat una recerca sobre el rol que tenen els mitocondris dels enteròcits en aquest processament, que apareix avui en forma d’un article a la revista Nature que té com a primera autora Chrysanthi Moschandrea. Moschandrea et al. mostren que la disfunció mitocondrial en enteròcits inhibeix la producció de quilomicrons i el transport dels lípids de la dieta als òrgans perifèrics. Per exemple, ratolins als qui s’han inactivat gens mitocondrials com DARS2 (el gen de la sintetasa de l’ARN de transferència de l’aspartat), SDHA (component de la cadena respiratòria) o COX10 (component de la citocrom oxidasa) en els seu epiteli intestinal mostren una acumulació de grans gotes lipídiques en els enteròcits de la porció anterior de l’intestí prim i no poden tirar endavant. Quan s’alimenta aquests ratolins amb una dieta sense greix no s’observa aquesta acumulació. E ratolins deficients pel gen DARS2 en l’epiteli intestinal hi ha un transport insuficient de lípids als òrgans perifèrics. A més de la manca de producció de quilomicrons madurs, en els enteròcits hi ha una dispersió progressiva de l’aparell de Golgi. Els mitocondris semblen importants per al tràfic lipídic del reticle endoplàsmic a l’aparell de Golgi, i sense la seva participació es formen a la cèl·lula gotes lipídiques. Moschandrea et al. pensen que això explicaria els trastorns intestinals observats en pacients amb malalties mitocondrials.

Moschandrea et al. mostren com la inducció de la deficiència de DARS2 en ratolins interfereix en la producció de quilomicrons pels enteròcits.

La disfunció mitocondrial

La disfunció mitocondrial es manifesta molecularment com una deficiència en la fosforilació oxidativa. Aquest defecte metabòlic pot afectar gairebé qualsevol tipus cel·lular, i d’ací el caràcter devastador de les malalties mitocondrials. No obstant la majoria de malalties mitocondrials es presenten com a encefalomiopaties, ja que són el sistema nerviós central i el sistema muscular els teixits que més depenen del metabolisme oxidatiu. Ara bé, també hi ha afectacions gastrointestinals en forma d’anorèxia, dolor abdominal, restrenyiment crònic, diarrea o vòmits persistents. En part aquestes afectacions són degudes a alteracions neuroendocrines i de la musculatura llisa intestinal.

La deficiència de DARS2 provoca l’acumulació de lípids en cèl·lules de l’epiteli intestinal

En aquest treball Moschandrea et al. han generat ratolins que tenen un dèficit específic del gen DARS2 en cèl·lules de l’epiteli intestinal. El gen DARS2 codifica la sintetasa de l’ARN de transferència mitocondrial de l’àcid aspàrtic: sense ell els mitocondris no poden sintetitzar algunes de les subunitats de la cadena respiratòria. Aquests ratolins Dars2^IEC-KO naixen amb una massa corporal molt reduïda i no arriben a sobreviure més enllà de les quatre setmanes d’edat. Anàlisis d’immunoblot mostren que a 7 dies d’edat tenen uns nivells reduïts de les subunitats I, III, IV i V de la cadena respiratòria mitocondrial dels enteròcits. Així tenen una formació reduïda dels supercomplexos de fosforilació oxidativa i una forta deficiència en citocrom c oxidasa. El microscopi electrònic mostra uns mitocondris inflats i amb unes crestes menys densament empacades i més fragmentades.

L’intestí prim d’aquests ratolins, a 7 dies d’edat, és més curt, i presenta unes vellositats truncades i amb menor quantitat de cèl·lules de Goblet i d’enteròcits absorptius. En les criptes intestinals hi ha una menor proliferació de cèl·lules epitelials, i una caiguda en el nombre de cèl·lules troncals. Això no es deuria a un augment de l’apoptosi o de la infiltració del sistema immunitari. Sí que s’observa en els enteròcits la presència de grans vacuoles citoplasmàtiques, que es tenyeixen amb l’oli vermell O, la qual cosa indica que tenen una composició lipídica. La immunotinció amb perilipina 2 confirma que aquestes vacuoles són gotes lipídiques. L’anàlisi lipidòmica amb espectròmetre de masses indica que l’intestí es troba enriquit en lípids, i especialment en triacilglicerols. La lipidòmica del fetge, en canvi, indica una depleció en triacilglicerols. L’anàlisi del sèrum dels ratolins mostra una caiguda en els nivells de glucosa i de HDL, però nivells normals de colesterol, LDL i triacilglicerols. Hi ha una reducció de l’expressió d’enzims que participen en la biosíntesi lipídica.

L’acumulació de gotes lipídiques en enteròcits mancats SDHA o COX10

Moschandrea et al. també generaren ratolins que són deficients en enteròcits d’altres gens mitocondrials:
- el gen SDHA, que codifica la succinat deshidrogenasa A, enzim que participa en el cicle de Krebs i en el complex II de la fosforilació oxidativa
- el gen COX10, que codifica l’enzim protohem IX-farnesiltransferasa.

Els fenotips d’aquests ratolins són semblants als descrits.

La pèrdua de DARS2 en adults provoca l’acumulació de gotes lipídiques

Moschandrea han desenvolupat un ratolí que deixa d’expressar el gen DARS2 en enteròcits quan se li administra tamoxifen. Quan hom comença a injectar aquests ratolins amb tamoxifen passen a perdre pes ràpidament, i al cap d’una setmana ja no poden continuar vivint. Les anàlisis per immunoblot i proteòmica confirmen l’especificitat d’aquest model. Alhora indiquen un enriquiment de la via de la ATF4, indicativa d’un estrès mitocondrial.

En aquest model de ratolí també es registra una caiguda en proteïnes que participen en la biosíntesi lipídica (FASN, FABP2). En canvi hi ha un augment de PLIN2, proteïna implicada en la formació de gotes lipídiques. L’anàlisi metabolòmica indicava una reducció en els nivells d’aspartat i una acumulació de succinat, a més d’una acumulació de metabòlits intermediaris de la via glucolítica, així com una acumulació d’acilcarnitines.

La necròpsia d’aquests ratolins revelava un tracte gastrointestinal dilatat i ple de fluid, amb una part proximal de l’intestí que havia tornat blanca de tanta acumulació de greix. Els mitocondris dels enteròcits apareixien inflats, i amb crestes apilonades i fragmentades. No hi havia un augment de la inflamació en general. Cal remarcar que l’acumulació lipídica observada en l’intestí proximal no apareixia en l’intestí distal.

L’acumulació de lípids de la dieta en els enteròcits

Quan aquest model de ratolí era alimentat amb una dieta sense greix, el tamoxifen no provocava un augment d’acumulació lipídica en l’intestí proximal. No obstant els animals perdien pes igualment i acabaven requerint eutanàsia.

En administrar a aquests ratolins trioleïna tritiada o colesterol marcat amb carboni-14, Moschandrea et al. constataven que els lípids de la dieta arriben insuficientment al plasma i a la majoria de teixits perifèrics (incloent-hi el fetge). Experiments semblants amb desoxiglucosa marcada amb carboni-14 indicaven una assimilació normal de sucres.

Les alteracions en l’aparell de Golgi

L’estudi d’enteròcits primaris d’aquests ratolins després del tractament amb tamoxifen indicava una caiguda en els nivells de l’apolipoproteïna B48, signe d’una insuficient producció de quilomicrons. L’aparell de Golgi mostrava una desorganització amb una reducció de les cisternes que haurien de contenir quilimicrons. El seu lloc era ocupat per gotes lipídiques. La immunotinció de TG38 i de E-cadherina indicava l’alteració patida per tot el sistema secretori de l’enteròcit. En analitzar ratolins eutanasiats a diferents dies de tractament amb tamoxifen, Moschandrea et al. remarquen que la desorganització de l’aparell de Golgi precedeix la formació de gotes lipídiques.

Val a dir que els enteròcits de l’intestí distal no mostren tanta alteració de la xarxa de Golgi ni tampoc una acumulació de gotes lipídiques.

El rol de DARS2 en l’intestí del nematode Caenorhabditis elegans

Moschandrea et al. utilitzen una soca transgènica del cuc C. elegans que expressa la proteïna fluorescent verda fusionada la mannosidasa II de l’aparell de Golgi. Amb una ARN d’interferència afecten específicament l’expressió del gen DARS-2, i constaten que llavors hi ha disminució de l’aparell de Golgi sense que es vegi afectat el reticle endoplasmàtic. També en aquest organisme la disfunció mitocondrial en l’enteròcit pertorba l’absorció de greix del tub digestiu.

Els mitocondris dels enteròcits són necessaris per al processament dels lípids alimentaris. En malalties mitocondrials humanes, com la deficiència en el gen SAR1B, els símptomes intestinals (diarrea crònica, distensió abdominal, retard en el creixement) podrien relacionar-se amb una retenció de quilomicrons en l’epiteli intestinal.

Queda per saber quin és el mecanisme precís que relaciona un defecte mitocondrial amb l’organització del sistema secretor de l’enteròcit.

Lligams:

- Mitochondrial dysfunction abrogates dietary lipid processing in enterocytes. Chrysanthi Moschandrea, Vangelis Kondylis, Ioannis Evangelakos, Marija Herholz, Farina Schneider, Christina Schmidt, Ming Yang, Sandra Ehret, Markus Heine, Michelle Y. Jaeckstein, Karolina Szczepanowska, Robin Schwarzer, Linda Baumann, Theresa Bock, Efterpi Nikitopoulou, Susanne Brodesser, Marcus Krüger, Christian Frezza, Joerg Heeren, Aleksandra Trifunovic & Manolis Pasparakis. Nature (2023).

L’Agència del Medicament del Regne Unit aprova la teràpia Casgevy per al tractament de l’anèmia falciforme

Hematologia: L’Agència Reguladora de Medicina i Productes d’Atenció de la Salut del Regne Unit (MHRA) anunciava ahir l’autorització de la primera teràpia gènica al món que cerca la guarició de l’anèmia falciforme i de la β-talassèmia dependent de transfusions. Aquestes són dues hemoglobinopaties hereditàries degudes a variants dels gens de la globina que, si bé en heterozigosi confereixen una certa resistència a la malària, en homozigosi condueixen a una malaltia severa. Són les comunitats ètniques d’origen africà i mediterrani les que presenten una major prevalença al Regne Unit d’aquestes condicions. La teràpia aprovada ahir rep el nom de Casgevy i consisteix en cèl·lules mare autòlogues (autotemcel) que han estat modificades genèticament ex vivo (exagamglogen) gràcies a l’eina d’edició genètica CRISPR.

Electromicrografia de transmissió que mostra un eritròcit falciforme al costat d’altres eritròcits

Un nou tractament per a l’anèmia falciforme

La MHRA ha autoritzat aquest nou tractament a pacients majors de 12 anys afectats bé per anèmia falciforme bé per la beta-talassèmia dependent de transfusions sanguínies. La decisió s’ha pres després de la realització d’assaigs sobre la seguretat, qualitat i efectivitat del tractament.

El nou tractament rep el nom de Casgevy, i és la primera medicina aprovada per una agència del medicament que fa ús de l’eina d’edició genètica CRISPR.

Tant l’anèmia falciforme com la β-talassèmia són malalties genètiques degudes a mutacions detrimentals en gens que codifiquen les cadenes proteiques de l’hemoglobina, el pigment de transport d’oxigen que dóna el color característic a la sang. Els glòbuls vermells o eritròcits són el principal component corpuscular de la sang, i funcionen com a autèntics sacs d’hemoglobina. L’hemoglobina de pacients amb anèmia falciforme (hemoglobina S) provoca la deformació dels eritròcits que passen a adquirir una morfologia de falç per comptes de la normalment discoidal. L’anèmia falciforme és sobretot habitual en persones de descendència africana o caribenya i afecta unes 15.000 persones al Regne Unit. La beta-talassèmia ho és principalment en persones de descendència mediterrània o del sud d’Àsia.

Les alteracions moleculars i corpusculars de l’anèmia falciforme es manifesten en atacs de dolor sever, en infeccions greus i perilloses, a més de la pròpia anèmia.

Les alteracions moleculars de la beta-talassèmia es manifesten en anèmia severa, sovint amb la necessitat de rebre transfusions sanguínies cada 3-5 setmanes.

La finalitat de Casgevy és la d’editar el gen defectuós en les cèl·lules mare hematopoiètiques del moll de l’os d’aquests pacients. Així s’aconsegueix que el moll de l’os produeixi eritròcits amb una hemoglobina plenament funcional.

Teràpia gènica i teràpia cel·lular

El tractament Casgevy comporta un primer pas d’extracció de cèl·lules mare hematopoiètiques del propi pacient. Aquestes cèl·lules són tractades en el laboratori amb una tècnica d’edició genètica, i la població cel·lular resultant és transplantada al pacient. És, doncs, un autotransplantament de moll de l’os (o transplantament de cèl·lules hematopoiètiques autòlogues), però amb la particularitat que les poblacions cel·lulars transplantades passen per un procés extracorporal d’edició genètica.

Els assaigs clínics

En l’assaig clínic de Casgevy per a l’anèmia falciforme han participat 45 pacients. D’aquests hom disposa d’un període prou llarg de seguiment per a 29. D’aquests 29, n’hi ha 28 (97%) que no han patit cap atac dolorós en l’any posterior al tractament.

En l’assaig clínic de Casgevy per a la beta-talassèmia dependent de transfusió han participat 54 pacients. Dels 42 pacients dels quals hom disposa de prou temps de seguiment, 39 (93%) no han necessitat de cap transplantament de glòbuls vermells en l’any posterior al tractament. Els altres 3 pacients han vist reduïda la necessitat de transplantament en més d’un 70%.

Els efectes secundaris són els habituals d’un transplantament autòleg de moll de l’os: nàusees, fatiga, febre i major susceptibilitat a contraure infeccions.

Lligams:

- MHRA authorises world-first gene therapy that aims to cure sickle-cell disease and transfusion-dependent β-thalassemia, comunicat de premsa del 16 de novembre del 2023.

- L’edició genòmica per CRISPR: Charpentier i Doudna, Premi Nobel de Química 2020.

El rol fisiològic de la proteïna precursora amiloide en la proteòstasi neuronal

Neurologia molecular: És sabut que els pèptids beta-amiloide (Aβ) juguen un paper important en la patogènesi de la malaltia d’Alzheimer. Aquests pèptids deriven d’una proteïna precursora, designada com a APP. Conèixer quin és el paper fisiològic de l’APP pot ésser rellevant e la caracterització dels mecanismes molecular de les malalties neurodegeneratives. Amb aquesta intenció Mel B. Feany, professora de patologia de la Harvard Medical School, ha coordinat una anàlisi integrativa que apareixia ahir en forma d’article a Nature Communications, amb Vanitha Nithianandam com a primera autora. En l’article expliquen han recuperat Appl, la proteïna ortòloga de l’APP en Drosophila melanogaster en un rastreig de mutants neurodegeneratius d’aquesta mosca de la fruita. Investiguen la funció d’Appl en el cervell de mosques d’edat avançada mutants per al gen Appl a través d’estudis transcripcionals i proteòmics de cèl·lules aïllades. Nithianandam et al. troben que Appl té un rol en el control de múltiples processos cel·lulars, com ara la traducció d’ARNm a proteïna, la funció mitocondrial, el metabolisme d’àcids nucleics, el metabolisme lipídic, les vies de senyalització o la proteòstasi (l’equilibri entre la síntesi i degradació de proteïnes). L’Appl regularia l’autofàgia a través de la via de senyalització del TGFβ. Això no és quelcom exclusiu del cervell de Drosophila, tal com constaten Nithianandam et al. en models genètics de ratolins, de cèl·lules mare induïdes humanes (iPSC) i de tauopaties in vivo. Tot plegat suggereix que APP té un rol en la regulació de la proteòstasi en el cervell d’animals ben diferents.

La creació d’una línia de cèl·lules humanes de totipotència induïda a les que s’ha eliminat el gen APP a través de la tecnologia CRISPR mostra el rol de la proteïna APP en la proteòstasi quan aquesta línia és diferenciada en neurona

La proteïna precursora d’amiloide

Nithianandam i Feany han dissenyat aquest estudi. Els experiments foren realitzats per Nithianandam, Feany, Hassan Bukhari (Harvard), Matthew J. Leventhal (MIT), Rachel A. Battaglia (Harvard), Xianjun Dong (Harvard), Ernest Fraenkel (MIT) realitzaren experiments i/o analitzaren dades. La recerca s’ha finançat per la Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research i la Ellison Medical Foundation. L’article fou tramès a la revista el 18 d’abril del 2023. Després d’un procés de revisió, l’article fou acceptat el 23 d’octubre i publicat el 3 de novembre.

La proteïna precursora amiloide (APP) és una proteïna transmembrana que consta d’un gran domini extracel·lular, un únic domini transmembrana i un petit domini intracel·lular. L’acció de la proteasa β-secretasa sobre el domini extracel·lular de l’APP i l’acció del complex ɣ-secretasa sobre el domini transmembrana resulta en la producció de pèptids, els quals s’agreguen en plaques extracel·lulars. Aquestes plaques amiloides són un signe requerit per al diagnòstic de la malaltia d’Alzheimer. La formació d’aquests pèptids intervindria en la patogènesi de l’Alzheimer. Hom ha descrit mutacions familiars en APP en formes de malaltia d’Alzheimer d’herència autosòmica i d’alta penetrància. Aquestes mutacions en concentren en els aminoàcids propers als llocs de tall de l’APP per les secretases. Altres formes familiars d’Alzheimer són provocades per mutacions d’alta penetrància en les proteïnes per aquesta raó denominades presenilines, que participen en el complex ɣ-secretasa. Totes aquestes mutacions tendeixen a afavorir la formació de pèptids amiloides de 42-43 aminoàcids (Aβ42-43), en detriment de la forma de 40 aminoàcids (Aβ40): els primers afavoreixen una major acumulació de plaques amiloides (són més amiloidogènics). En un sentit contrari una variant rara d’APP que afecta un lloc proper al tall de la β-secretasa redueix el risc de patir declivi cognitiu amb l’edat.

Bo i que hi ha un gran coneixement sobre el paper patològic dels pèptids beta-amiloides (Aβ) en la malaltia d’Alzheimer, no hi ha pas tant sobre el rol fisiològic de la proteïna precursora, l’APP. En vertebrats, a més de l’APP, hi ha dues proteïnes semblants més, APLP1 i APLP2. Ratolins knockout per al gen APP són viables i amb pocs signes d’anormalitat. En canvi, ratolins amb doble knockout per als gens APP i APLP2 o amb triple per a APP, APLP1 i APLP2, no ho són (pateixen mortalitat perinatal).

Appl en Drosophila

En la mosca de la fruita (Drosophila melanogaster), hi ha un únic gen de la família APP, Appl. Mosques sense el gen Appl són viables.

Nithianandam et al. realitzaren un triatge genètic en Drosophila melanogaster a la recerca de proteïnes i processos requerits en el manteniment de la viabilitat neuronal amb l’edat. Entre les proteïnes identificades aparegué l’Appl. Seguidament, Nithianandam et al. feren una anàlisi transcriptòmica i proteòmica de mosques mutants per a l’Appl que indicava la importància d’aquesta proteïna en el control de la proteòstasi.

El triatge aplicat per Nithianandam et al. utilitza ARN d’interferència (RNAi) transgènic per induir un knock down de gens individuals. Com que el RNAi utilitzat deriva d’ARN missatger de neurones (pan-neuronal), inactivarà gens que s’expressen en aquest tipus cel·lular. Les mosques obtingudes en aquest triatge foren sacrificades a 30 dies d’edat: es preparaven seccions histològiques del cap i s’estudiava el nivell de neurodegeneració del cervell. En total s’analitzaren 6.258 gens diferents, dels quals el noquejament de 307 conduïa a una major neurodegeneració. Entre aquests 307 gens hi havia el gen Appl.

A través d’una deleció sintètica de la porció central del gen Appl, Nithianandam et al. crearen l’al·lel defectiu Appl^d. Les mosques amb aquest al·lel no expressen la proteïna Appl. En mosques de més de 30 dies amb aquesta mutació a les que s’havia introduït un reportador transgènic de l’activitat caspasa (relacionada amb l’apoptosi o mort cel·lular programada), Nithianandam et al. detectaven un augment d’aquesta activitat en neurones. Paral·lelament s’observa un augment del nombre de vacuoles neurodegeneratives en el neuropil i el còrtex del cervell d’aquestes mosques.

Nithianandam et al. utilitzen la seqüenciació unicel·lular d’ARN (scRNA) per identificar ARNm que siguin regulats per Appl en diferents tipus cel·lulars. Comparen així cervells desagregats de mosques control i de mosques Appl^d, de manera que abasten neurones, glia, hemòcits, cèl·lules del cos gras, cèl·lules còniques, etc. Així identifiquen 720 gens regulats per l’Appl a l’alça i 717 gens regulats a la baixa. Entre els primers hi ha gens mitocondrials. En els segons hi ha gens implicats en la síntesi proteica. Appl regularia la transcripció de gens implicats en la traducció d’ARNm, desenvolupament i funcionament d’axons i dendrites, funció sinàptica, adhesió cel·lular o memòria a llarg termini.

Com que Appl s’expressa principalment en neurones, Nithianandam et al. examinen especialment els resultats d’aquest tipus cel·lular. Així troben que Appl atenua la senyalització TGFβ/BMP.

Amb espectrometria de masses, Nithianandam et al. realitzen una anàlisi proteòmica i ubiqüitinòmica en caps de mosques control i Appl^d. La identificació de les proteïnes ubiqüitinilades (destinades a degradació pel proteasoma) es fa amb anticossos antidiglicina. Amb l’anàlisi proteòmica s’identifiquen 6.364 proteïnes, de les quals 545 són regulades a l’alça per Appl i 679 regulades a la baixa. Amb l’anàlisi ubiqüitinòmica s’identifiquen 41 proteïnes amb una major senyalització per Appl i 128 amb una de menor. Tot plegat indica que l’eliminació de l’Appl produeix una alteració en tres processos proteostàtics: la síntesi proteica, el plegament de proteïnes i la degradació de proteïnes.

La immunotinció de talls histològics de cervell de mosques amb anticossos anti-ubiqüitina indica que en les mosques Appl^d hi ha un augment d’agregats ubiqüitinilats en la retina i en el cervell. La introducció en aquestes mosques de l’expressió de la isoforma humana d’APP de 695 aminoàcids redueix aquests agregats. En canvi, quan s’interfereix (amb RNAi) l’expressió de components de la via de senyalització de TGFβ hi ha un augments dels agregats.

Amb anticossos anti-Atg8a, Nithianandam et al. segueixen la formació d’autofagosomes en cervell de mosques, i hi troben un augment en les mosques Appl^d. Amb anticossos anti-p62 també detecten un augment de la presència del sequestosoma 1 en els agregats retinals de Appl^d. Aquestes acumulacions es poden revertir amb l’expressió neuronal de la forma secretada d’Appl (Appl-s).

La deficiència d’APP en neurones de ratolí

En el model de doble deleció d’APP i d’APLP2 de ratolí (N-dCKO), Nithianandam et al. estudien cervells d’animals de 18 mesos d’edat, i els comparen amb controls. Les neurones corticals mostren un augment dels nivells d’ubiqüitina, LC3B i GABARAP, tots ells vinculats a l’autofàgia. També hi troben una reducció de la fosforilació de SMAD3, component de la via de senyalització de TGFβ.

La deficiència d’APP en neurones humanes

Nithianandam et al. utilitzen cèl·lules humanes a les que s’ha induït pluripotència (iPSC). Amb una tècnica CRISPR eliminen el gen APP en les iPSC, i després les diferencien en neurones amb l’expressió de la neurogenina2, alhora que les marquen amb la proteïna fluorescent verda (GFP). Com a controls utilitzen neurones isogèniques derivades d’iPSC que conserven el gen APP. Amb un Western blot s’asseguren que les neurones APP^- no expressin la proteïna APP.

Les neurones humanes APP^-, comparades amb els controls, mostren nivells més elevats d’ubiqüitina citoplasmàtica. També augmenten els nivells de marcadors autofàgics com LC3B i GABARAP. En el cas de GABARAP hi ha un augment de la ratio de GABARAP-I (forma citosòlica) respecte de GABARAP-II (la forma conjugada amb fosfatidiletanolamina que s’uneix a membranes cel·lulars). També hi ha una disminució de la forma fosforilada de SMAD3 en el nucli cel·lular.

APP i tauopatia

A més de les plaques d’Aβ, el diagnòstic post-mortem de la malaltia d’Alzheimer requereix la identificació de masses neurofibril·lars intracel·lulars de proteïna tau. La proteïna tau en una proteïna d’unió a microtúbuls.

La inducció de l’expressió d’una forma mutant de la proteïna tau humana en tot el sistema nerviós de Drosophila ha estat utilitzada pel grup de recerca de Feany com un model in vivo de tauopatia.

Aquest model de tauopatia aplicat a mosques Appl^d mostra un impacte addicional en la funció locomotriu. La neurotoxicitat tau també es dispara en forma d’una major apoptosi i formació de vacuoles en el cervell. L’esperança de vida d’aquestes mosques es redueix respecte dels controls.

Aquesta funció d’APP o Appl en la preservació de la proteòstasi fa qüestionar a Nithianandam et al. la viabilitat de promoure la depleció d’APP com a opció terapèutica en la malaltia d’Alzheimer. Aquesta depleció pot ajudar a reduir l’acumulació de pèptids amiloides, però també faria perdre la contribució fisiològica de l’APP.

Lligams:

- Integrative analysis reveals a conserved role for the amyloid precursor protein in proteostasis during aging. Vanitha Nithianandam, Hassan Bukhari, Matthew J. Leventhal, Rachel A. Battaglia, Xianjun Dong, Ernest Fraenkel, Mel B. Feany. Nature Communications 14: 7034 (2023).

Quant carboni fòssil podem consumir sense fer pujar més de 1,5 K la temperatura global mitjana postindustrial?

Aquesta és la pregunta que volen respondre Robin D. Lamboll i els altres autors d’un article publicat a la revista Nature Climate Change. El concepte que hi ha darrera de la qüestió rep el nom de pressupost romanent de carboni (RCB en l’acrònim anglès), i es defineix com la quantitat neta de CO₂ que la humanitat pot emetre encara sense excedir un determinat nivell d’escalfament global. Habitualment aquest límit se situa en 1,5 K, entesa com la diferència entre la temperatura global mitjana del pic d’escalfament i la temperatura de l’època preindustrial. Així ho entén l’Acord de París del 2015, que utilitza l’RCB com a indicador de la consecució dels objectius globals de mitigació del canvi climàtic antropogènica a través de l’acció política. El valor d’RCB és petit, és a dir que hi ha poc marge de maniobra, però aquesta petitesa fa que la incertesa en el moment de calcular-lo s’hi faci notar. Lamboll et al. avaluen en aquest article estimacions recents de l’RCB pel Panell Internacional Sobre Canvi Climàtic (IPCC), presenten dades més recents i càlculs encaminats a aconseguir unes estimacions més precises i robustes. A data de gener del 2023, l’RCB per disposar d’un 50% de probabilitat de situar l’escalfament per sota de 1,5 K seria, segons aquestes estimacions, de 250 GtCO₂, que equival a sis anys de les actuals emissions. Si hom situa l’objectiu de limitació en un escalfament de 2 K, l’RCB seria de 1200 GtCO₂ (equivalent a 28 anys amb l’actual ritme d’emissions). Pel que fa a la incertesa d’aquestes estimacions, Lamboll et al. assenyalen les emissions antropogèniques d’altres gasos d’efecte hivernacle, que podrien persistir, segons el context socioeconòmic, en una societat global que hagués fet una transició energètica més enllà de les zero emissions netes de CO₂. A aquesta incertesa s’hi suma la derivada de factors geofísics.

Lamboll et al. han estimat la mida del romanent del pressupost de carboni per evitar un pic d’escalfament total de 1,5 K

El romanent disponible de carboni

Aquesta recerca ha estat concebuda per Robin D. Lamboll (investigador de l’Imperial College London), Jarmo S. Kikstra (doctorand a l’Imperial College) i Joeri Rogelj (professor de ciència i política climàtiques de l’Imperial College). Lamboll, Zebedee R. J. Nicholls (del Climate Energy College de la University of Melbourne) i Christopher J. Smith (investigador de la University of Leeds) escrigueren i executaren el codi per a la recopilació de dades. Lamboll, Edward Byers (investigador de l’International Institute for Applied Systems Analysis), Kikstra i Rogelj analitzaren les dades. La recerca es finançà amb programes europeus.

Lamboll trameté l’article el 5 d’agost. La revisió fou a càrrec de Nadine Mengis, Antti-Ilari Partanen i Benjamin Sanderson. L’article fou acceptat el 20 de setembre i publicat el 30 d’octubre.

En el càlcul de l’RCB hom té en compte l’efecte d’altres factors antropogènics diferents de les emissions de CO₂. La finalitat de l’RCB és disposar d’un element per jutjar la velocitat necessària del procés de descarbonització per assolir l’objectiu de no depassar els 1,5 K d’escalfament en relació al nivell preindustrial. Hom pot repartir l’RCB de manera equitativa entre les nacions signatàries de l’Acord de París. El problema és que aquest repartiment es fa sobre un RCB que ja és prou baix i per tant massa susceptible de veure’s afectat per les incerteses del procés d’estimació.

El Sisè Report de l’IPCC desglossà l’RCB en un component de CO₂ i en un component per altres factors. En el càlcul participaven:
- l’augment de temperatura per unitat de carboni emès (TCRE).
- l’escalfament històric (és a dir el nivell assolit d’escalfament antropogènic per damunt de la temperatura mitjana preindustrial).
- l’acció de mecanismes de retroalimentació del sistema terrestre (ESF).
- l’escalfament històric i recent degut a factors diferents de les emissions de CO₂.
- les temperatures industrials, que l’IPCC manega amb una precisió de 0,2 K.

L’RCB es pot entendre com les emissions netes acumulades de CO₂ prèvies a l’assoliment de l’estadi de les zero emissions. En tots els escenaris contemplats, les emissions antropogèniques de CO₂ serien les úniques en arribar a un valor de zero, mentre que altres gasos d’efecte hivernacle encara tindrien emissions netes i passarien a protagonitzar l’escalfament addicional. Ara bé, aquests escenaris contemplen que després d’assolir les zero emissions de CO₂ hom passaria a una captació antropogènica neta de CO₂ atmosfèric, de manera que aquest factor contrarestés o cancel·lés l’efecte d’altres gasos d’efecte hivernacle.

Lamboll et al. actualitzen les estimacions de RCB per al 2022 i la situen en 250 GtCO₂ si hom vol assolir una probabilitat del 50% de limitar l’escalfament a 1,5 K. Ara bé, per disposar d’una probabilitat del 83% ja fem tard (-170 GtCO₂). Si ens conformen amb una probabilitat del 17% l’RCB puja a 840 GtCO₂.

Per limitar l’escalfament a 2 K amb una probabilitat del 90% l’RCB hauria de ser de 500 GtCO₂. Per valorar aquestes xifres cal recordar que només en el 2022 les emissiona antropogèniques netes de CO₂ foren de 40 GtCO₂, de manera que ja només tindríem 12 anys per disposar d’una probabilitat del 90% de limitar el pic d’escalfaments a 2 K.

Dit d’una altra manera, si l’objectiu de les zero emissions s’assoleix en el 2035 tindríem un 50% de probabilitat que el pic d’escalfament fos inferior a 1,5 K. Si l’objectiu no s’assoleix fins el 2050 hi hauria un 90% de probabilitat que el pic d’escalfament fos inferior a 2 K, però si ens hem d’esperar al 2070 aquesta probabilitat es reduiria al 66%.

Lligams:

- Assessing the size and uncertainty of remaining carbon budgets. Robin D. Lamboll, Zebedee R. J. Nicholls, Christopher J. Smith, Jarmo S. Kikstra, Edward Byers, Joeri Rogelj. Nature Climate Change (2023).

El mercat laboral femení: Claudia Goldin, Premi Nobel d'Economia 2023

La Reial Acadèmia Sueca de Ciències ha anunciat avui la concessió del Premi Sveriges Riksbank en Ciències Econòmiques en Memòria d'Alfred Nobel a Claudia Goldin "per haver fet avançar la nostra comprensió dels resultats de les dones en el mercat laboral".

Claudia Goldin

Claudia Goldin (*NY, 1946) es doctorà a la University of Chicago el 1972. És professora a la Harvard University.

Les dones en el mercat de treball

Com a historiadora econòmica Claudia Goldin ha treballat sobre dos segles d’arxius en referència a les diferències de gènere en el mercat laboral dels Estats Units. La participació de la dona en el mercat laboral segueix en aquests dos-cents anys d’història americana una forma d’U. Així doncs, en la transició d’una societat agrària a una d’industrial, a començament del segle XIX hi ha una caiguda en la participació laboral de les dones casades. Amb la terciarització de l’economia a principi del segle XX es registra un augment en la participació laboral de les dones casades. Aquest augment s’acompanya d’una evolució de les normes socials sobre la responsabilitat de la dona a la llar. Des de llavors creix el nivell educatiu de les dones, i ja a principi del segle XXI en molts països de renda alta el nivell educatiu mitjà de les dones supera substancialment la mitjana masculina. Goldin & Katz (2002) han assenyalat particularment el rol de la píndola anticonceptiva en aquesta transformació, de forma que la planificació familiar s’associà a una planificació de la carrera laboral.

Pel que fa als ingressos laborals, Goldin ha seguit l’evolució de la diferència de paga entre homes i dones, que es mantingué durant força temps. Goldin ho atribueix a decisions educatives fetes en la joventut, sovint basades en l’experiència de les generacions prèvies de mares i àvies. Bertrand et al. (2010) assenyalen que actualment es manté una diferència de paga en una mateixa ocupació del sector financer o corporatiu entre homes i dones sense fills, d’una banda, i entre dones que són mares de l’altra: una diferència que arrenca en gran mesura des del moment del naixement del fill primogènit.

Lligams:

- Pàgina web de Claudia Goldin a Harvard.

- Understanding the Gender Gap: An Economic History of American Women. Claudia Goldin. Oxford: Oxford University Press (1990).

- The Power of the Pill: Oral Contraceptives and Women's Career and Marriage Decisions. Claudia Goldin, Lawrence F. Katz. Journal of Political Economy 110: 730-770 (2002).

- The Quiet Revolution That Transformed Women's Employment, Education, and Family. Claudia Goldin. American Economic Review 96: 1-21 (2006).

- Dynamics of the Gender Gap for Young Professionals in the Financial and Corporate Sectors. Marianne Bertrand, Claudia Goldin, Lawrence F. Katz. American Economic Journal: Applied Economics 2: 228-255 (2010).

- The Cost of Workplace Flexibility for High-Powered Professionals. Claudia Goldin, Lawrence F. Katz. Annals of the American Academy of Political and Social Science 638: 45–67 (2011).

- A Grand Gender Convergence: Its Last Chapter. Claudia Goldin. American Economic Review 104: 1091-1119 (2014).

La síntesi de punts quàntics: Bawendi, Brus, Ekimov (Premi Nobel de Química 2023)

Nanotecnologia: La Reial Acadèmia Sueca de Ciències ha anunciat avui la concessió del Premi Nobel de Química a Moungi G. Bawendi, Louis E. Brus i Alexei I. Ekimov "per la descoberta i síntesi de punt quàntics". Els punts quàntics o taques quàntiques són partícules cristal·lines semiconductores d’uns pocs nanòmetres de diàmetre. Aquesta mida (1 nm = 10^-9 m) fa que efectes mecànics quàntics alterin les propietats òptiques i electròniques d’un semiconductor clàssic. Bawendi, Brus i Ekimov es repartiran a parts iguals els 11 milions de kronor sueques.

Electromicrografia de transmissió per agranatge de resolució atòmica que ens mostra una taca quàntica d’arseniür d’indi i de gal·li (InGaAs) dins d’un bloc d’arseniür de gal·li

Moungi G. Bawendi

Moungi Gabriel Bawendi (*París, 15.3.1961) es doctorà a la University of Chicago el 1988 amb una tesi sobre bandes calentes de H₃⁺ supervisada per Takeshi Oka. És professor al Massachusetts Institute of Technology (MIT) des del 1996.

Louis E. Brus

Louis E. Brus (*Cleveland, 1943) es doctorà a la Columbia University el 1969. El 1973 començà a fer recerca a AT&T Bell Laboratories, desenvolupant en el 1983 nanocristalls semiconductors col·loidals. És professor de química a la Columbia University des del 1996.

Alexei I. Ekimov

Алексей Иванович Екимов (*28.2.1945) es doctorà a Ioffe Physical-Technical Institute de Sankt Petersburg amb una tesi sobre física de semiconductors. El 1975 rebé el Premi Estatal de la Unió Soviètica de Ciència i Enginyeria pels seus treballs sobre orientació de l’espín electrònic en semiconductors. Des del 1999 fou cap científic de Nanocrystals Technology Inc., amb seu a NYC.

Punts quàntics

Els punts quàntics es troben a cavall del món molecular i del món macroscòpic. El món macroscòpic, al capdavall, és integrat per molècules, i l’estructura molecular de cada cos macroscòpic determina les seves propietats químiques. Un punt quàntic també és un agregat de molècules, però d’una mida prou petita com perquè aquesta mida n’afecti les propietats a través d’efectes quàntics.

La mecànica quàntica introduí aviat el problema de la partícula en una capsa. Quan una partícula es troba confinada en un espai de mida comparable a la longitud d’ona que porta associada (segons el principi de de Broglie), les energies de la funció d’ona permeten estats que depenen críticament de l’invers del quadrat de la mida de l’espai.

Quan la mida de la ‘capsa’ depassa de llarg la longitud d’ona associada a la partícula, la mecànica quàntica no desapareix sinó que és la que explica la traducció de l’estructura electrònica de les molècules en les propietats macroscòpiques de la matèria. Els cossos metàl·lics poden entendre’s com un conjunt de nuclis atòmics immersos en un ‘gas’ integrat per electrons lliures. Segons el metall o aliatge, hom pot determinar com a fonamental la calor específica. Ara bé, si una làmina metàl·lica és prou prima (10 nm) i la temperatura ambiental és prou baixa (de l’ordre d’uns pocs kelvin) la calor específica pot variar d’acord amb el gruix de la làmina i apartar-se del valor propi del metall originari.

A final dels anys 1970, el grup d’Ekimov, de l’Institut Òptic Estatal de l’URSS S.I. Vavilov, aconseguí la creació de partícules cristalls de clorur de coure dins d’una matriu de vidre de silicat prou petits com per exhibir fenòmens quàntics (Ekimov et al., 1980). Així el color verd del vidre originari patia modificacions dependents d’aquests efectes quàntics. El vidre de silicat originari contenia clorur de coure per damunt del límit de solubilitat de la matriu gràcies a un tractament tèrmic. A una temperatura de 4,2 K, Ekimov et al. observaven línies d’excitons anàlogues a les observades en làmines fines de clorur de coure, però amb una formes que variaven d’acord amb el tractament tèrmic rebut pel vidre en el moment de la seva formació. En l’interior del vidre es formaven cristalls de CuCl: la mida mitjana d’aquests cristalls depenia del règim de temperatura sota el qual s’havia format el vidre (Golubkov et al., 1981). Els efectes quàntics sobre les propietats semiconductores eren observables perquè la mida dels cristalls era de l’ordre de nanòmetres o de desenes de nanòmetres (Ekimov & Onushchenko, 1981).

En els anys 1980, el grup de Brus aconseguí demostrar efectes quàntics dependents de mida en nanopartícules que suraven en un medi líquid. Els punts quàntics col·loidals de Brus, a diferència dels punts quàntics immersos en vidre d’Ekimov, sí podien ésser objecte de processament ulterior. Rossetti et al. (1983) mostraren com la mida de cristal·lits de sulfur de cadmi (CdS) en solució aquosa influïa d’acord amb un efecte quàntic de mida sobre els espectres de ressonància de Raman i els espectres electrònics. Els efectes quàntics, detectables en cristalls frescos de 4-5 nm, s’esvaïen l’endemà quan recristal·litzaven a una mida superior (12,5 nm).

El 1993, el grup de Bawendi introduí un mètode per a la producció química de punts quàntics d’alta qualitat (Murray et al., 1993). La síntesi d’aquests punts quàntics comença amb la injecció i piròlisi immediata de reactius organometàl·lics en un solvent coordinador calent. En resulta una supersaturació abrupta de manera que el moment de nucleació dels cristalls queda ben definit. El reescalfament de la solució a la temperatura adient produeix un creixements i anellament que estabilitza la dispersió col·loidal. Un procés de precipitació diferencial permet separar cristalls de mides diferents. Amb una sola ronda de creixement, Murray et al. produïen nanocristal·lits de sulfur, seleniür i tel·luriür de cadmi de 1,2 a 11,5 nm. Els efectes quàntics es difuminaven en nanocristalls de mides superiors a 2 nm.

La introducció de punts quàntics en la tecnologia dels díodes emissors de llum ha donat lloc a la tecnologia QLED, utilitzada en pantalles d’ordinadors i televisors. Làmpades QLED són també utilitzades en histologia. Els punts quàntics poden jugar en el futur un paper en desenvolupament d’electrònica flexible, de nanosensors, de cèl·lules solars ultrafines, d’encriptació, etc.

Lligams:

- Pàgina de Louis E. Brus al web del Department of Chemistry de la Columbia University.

- Exciton light absorption by CuCl microcrystals in glass matrix. A.I. Ekimov, A.A. Onuschenko, V.A. Tsekhomskii. Sov. Glass Phys. Chem 6: 511-512 (1980).

- Quantum size effect in three-dimensional microscopic semiconductor crystals. A. I. Ekimov, A. A. Onushchenko. JETP Lett+ 34: 345-349 (1981).

- Quantum Size Effects in the Redox Potentials, Resonance Raman-Spectra, and Electronic-Spectra of Cds Crystallites in Aqueous-Solution. R. Rossetti, S. Nakahara, L. E. Brus. J. Chem. Phys. 79: 1086-1088 (1983).

- Electron–electron and electron‐hole interactions in small semiconductor crystallites: The size dependence of the lowest excited electronic state. L. E. Brus. J. Chem. Phys. 80: 4403-4409 (1984).

- Synthesis and characterization of nearly monodisperse CdE (E = sulfur, selenium, tellurium) semiconductor nanocrystallites. C. B. Murray, D. J. Norris, M. G. Bawendi. J. Am. Chem. Soc. 115: 8706-8715 (1993).

Polsos de llum d'attosegons de durada: Agostini, Krausz, L'Huillier (Premi Nobel de Física, 2023)

Fotònica: La Reial Acadèmia Sueca de Ciències ha anunciat avui la concessió del Premi Nobel de Física a Pierre Agostini, Ferenc Krausz i Anne L'Huillier "per mètodes experimentals que generen polsos de llum d'attosegons per a l'estudi de la dinàmica d'electrons en la matèria. Un attosegon (10^-18) és l’escala de temps pròpia de la metrologia ultraràpida. Els tres guardonats es repartiran a parts iguales els 11 milions de kronor sueques.

Làser Nd:YAG (de granat d’itri i alumini dopat d’impureses de neodimi). La llum verda que s’observa és del primer harmònic, amb una longitud d’ona de 532 nm.

Pierre Agostini

Pierre Agostini (*Tunis, 23.07.1941) es doctorà a la Universitat d’Ais-Marselha el 1968. És professor emèrit de The Ohio State University, amb seu a Columbus.

Ferenc Krausz

Krausz Ferenc (*Mór, 17.05.1962) es doctorà a la Universitat de Tecnologia de Viena el 1991. És director de l’Institut Max Planck d’Òptica Quàntica, amb seu a Garching. És també professor a la Ludwig-Maximilians-Universität München.

Anne L'Huillier

Anne Genevieve L’Huiller Wahlström (*Paris, 16.08.1958) es doctorà a la Universitat Pierre i Marie Curie de París el 1986 amb una tesi sobre ionització multifotònica i multielectrònica. És professora a la Universitat de Lund.

La dinàmica electrònica de la matèria a l’escala d’attosegons

En la matèria els processos de moviment o de canvi d’electrons pot donar-se en escales temporals de 10^-16-10^-18 s. Per seguir experimentalment aquests processos es necessari poder crear polsos lluminosos d’una durada de l’ordre d’attosegons (10^-18 s). Ara bé, mentre que la unitat atòmica intrínseca de temps és d’uns 24 attosegons, l’escala temporal d’un pols òptic monocíclic és de 1000 attosegons (=1 femtosegon). De tota manera el desenvolupament de tecnologia làser permeté arribar a polsos lluminosos de 6000 attosegons amb els quals ja resultava possible seguir els estats de transició de reaccions químiques, o el que és el mateix seguir el moviment d’àtoms en molècules.

Agostini et al. (1979) observaren experimentalment el procés d’ionització per damunt de llindar (ATI) en constatar com era possible que un àtom de xenó absorbessin més de sis fotons.

L’Huiller et al. (1983) aconseguiren la producció d’ions amb càrregues múltiples (Xe²⁺, Xe⁺) a partir de gasos nobles com el criptó (Kr) o el xenó (Xe) a través de processos d’absorció multifotònica amb un puls làser de 50 picosegons (=50 milions d’attosegons) amb un rang d’intensitat de 1,064 W·cm^-2…

En el 1987 el grup d’Anne L’Huiller a Paris-Saclay descobrí que la transmissió de llum d’un làser infraroig Nd:YAG a través d’un gas noble genera nombrosos harmònics diferents de llum. Si un làser resulta de l’amplificació de llum a través d’una emissió estimulada de radiació, aquests harmònics presenten longituds d’ona que es corresponen a múltiples de la freqüència de la llum làser originària (1064 nm). Així, el cas de l’argó (Ar) arriben a generar-se harmònics fins al 33, el qual té una longitud d’ona de 32,2 nm. Aquests harmònics resulten de la interacció de la llum làser amb els àtoms del gas noble, que comporta l’excitació d’electrons d’aquests àtoms, traduïda eventualment en l’emissió de llum. El més interessant és que a partir del cinquè harmònica la caiguda d’intensitat cau més lentament com més alt és l’harmònic. En el cas del Xe, apareix un continu de radiació a longituds d’ona inferior a 350 nm (Ferray et al., 1988).

L’Huillier et al. (1991) presentaren un càlcul de la generació harmònica en xenó exposat a un fort camp làser, d’acord amb el qual predeien que la generació d’alts harmònics era un efecte degut a un sol electró.

Lewenstein et al. (1994) presentaren una teoria quàntica completa de la generació d’alts harmònics.

Schins et al. (1994) observaren com un plasma de gal·li generat per làser induïa transicions d’Auger en argó.

Antoine et al. (1996) demostraren experimentalment que els harmònics d’alt ordre generats per un àtom sotmès a un camp làser intens formaven trens de polsos ultrabreus corresponents a trajectòries diferents d’electrons que són tunnelats cap enfora de l’àtom i s’hi recombinen. Una selecció adient de trajectòries permetia aconseguir un tren de polsos d’attosegons de durada.

Nisoli et al. (1997) aconseguiren comprimir polsos d’alta energia de 20 femtosegons en fer-lo passar per fibres plenes de criptó, de manera que obtenien polsos de 20 μJ i de 4,5 femtosegons de durada.

En el 2001, el grup de Pierre Agostini aconseguí la producció de sèries de polsos consecutius de llum cadascun dels quals tenia una durada de 250 attosegons (0,25 femtosegons) (Paul et al., 2001).

En el 2001, el grup de Ferenc Krausz aconseguí aïllar en un sistema atòmic polsos de llum d’una durada de 650 attosegons (Hentschel et al., 2001).

La física d’attosegons ha permès estudiar processos de dinàmica electrònica de la matèria. Schultze et al. (2010) aconseguiren mesurar un retard de 21 ± 5 attosegons en la fotoemissió d’electrons procedents d’orbitals 2p d’àtoms de neó comparat amb la d’electrons de l’orbital 2s dels mateixos àtoms: naixia així l’espectroscòpia fotoelectrònica.

El repte actual és aprofitar-la per a finalitats pràctiques com ara el diagnòstic mèdic.

Lligams:

- Pàgina web del grup de recerca Attoworld.

- Free-Free Transitions Following Six-Photon Ionization of Xenon Atoms. P. Agostini, F. Fabre, G. Mainfray, G. Petite, N. K. Rahman. Phys. Rev. Lett. 42: 1127 (1979).

- Multiply charged ions induced by multiphoton absorption processes in rare-gas atoms at 1.064μm. A. L'Huillier, L. A. Lompre, G. Mainfray, C. Manus. J. Phys. B: Atom. Mol. Phys. 16 1363 (1983).

- Multiple-harmonic conversion of 1064 nm radiation in rare gases. M. Ferray, A. L'Huillier, X. F. Li, L. A. Lompre, G. Mainfray, C. Manus. J. Phys. B: At. Mol. Opt. Phys 21: L31 (1988).

- Higher-order harmonic generation in xenon at 1064 nm: The role of phase matching. A. L’Huillier, K. J. Schafer, K. C. Kulander. Phys. Rev. Lett. 66: 2200 (1991).

- Theory of high-harmonic generation by low-frequency laser fields. M. Lewenstein, Ph. Balcou, M. Yu. Ivanov, Anne L’Huillier, P. B. Corkum. Phys. Rev. A 49: 2117 (1994).

- Observation of Laser-Assisted Auger Decay in Argon. J. M. Schins, P. Breger, P. Agostini, R. C. Constantinescu, H. G. Muller, G. Grillon, A. Antonetti, A. Mysyrowicz. Phys. Rev. Lett. 73: 2180 (1994).

- Attosecond Pulse Trains Using High–Order Harmonics. Philippe Antoine, Anne L'Huillier, Maciej Lewenstein. Phys. Rev. Lett. 77: 1234 (1996).

- Compression of high-energy laser pulses below 5 fs. M. Nisoli, S. De Silvestri, O. Svelto, R. Szipöcs, K. Ferencz, Ch. Spielmann, S. Sartania, F. Krausz. Opt. Lett. 22: 522-524 (1997).

- Observation of a Train of Attosecond Pulses from High Harmonic Generation. P. M. Paul, E. S. Toma, P. Breger, G. Mullot, F. Auge, P. Balcou, H. G. Muller, P. Agostini. Science 292: 1689-1692 (2001).

- Attosecond metrology. M. Hentschel, R. Kienberger, Ch. Spielmann, G. A. Reider, N. Milosevic, T. Brabec, P. Corkum, U. Heinzmann, M. Drescher, F. Krausz. Nature 414: 509-513 (2001).

Nucleòsids modificats per a l'ARNm de síntesi: Katalin Karikó & Drew Weissman, Premi Nobel de Medicina, 2023

L'Assemblea Nobel del Karolinska Institutet ha anunciat avui la decisió de guardonar amb el Premi Nobel de Fisiologia o Medicina Katalin Karikó i Drew Weissman "per descobertes en relació a la modificació de bases nucleosídiques que permeteren el desenvolupament de vaccins d'ARN missatger efectius contra la covid-19". Recordem que aquests vaccins, si bé es basen en l'ARNm del gen S del coronavirus SARS-CoV-2, són constituïts per nucleòsids modificats diferents de la guanosina, adenina, citosina o uracil.

Molècules d’ARN missatger amb nucleòsids modificats (modRNA) són més eficients en la transferència d’informació que les d’ARN missatger nadiu (mRNA), i no desencadenen els mecanismes de protecció cel·lular que poden conduir a l’apoptosi

Katalin Karikó

Karikó Katalin (*Szolnok, 17.1.1955) es doctorà a la Universitat de Szeged el 1982. Fou investigadora postdoctoral a l'Acadèmia Hongaresa de Ciències de Szeged entre 1982 i 1985. Després investigà a la Temple University de Philadelphia i a la University of Health Science de Bethesda. Fou professora ajudant de la University of Pennsylvania entre 1989 i 2013. És vicepresidenta de BioNTech RNA Pharmaceuticals. Des del 2021 és professora a la Universitat de Szeged i a la Perelman School of Medicine de UPenn.

Drew Weissman

Drew Weissman (*Lexington, 1959) es doctorà en medicina a la Boston University el 1987. Va fer pràctica clínica a Beth Israel Deaconess Medical Center de la Harvard Medical School i recerca als National Institutes of Health. El 1997 establí un grup de recerca propi a la Perelman School of Medicine. És professor en recerca sobre vaccins i director del Penn Institute for RNA Innovations.

Modificacions de nucleòsids en la tecnologia de vaccins d'ARNm

Els avenços en immunologia van permetre esclarir la base biològica dels vaccins, alhora que la vaccinologia fou un dels puntals del coneixement bàsic i aplicat sobre el sistema immunitari. L'isolament dels agents etiològics de malalties infeccioses servia per a la fabricació de vaccins atenuats o inactivats. El coneixement de l'estructura molecular de virus i altres patògens obria la porta a fabricar vaccins a partir dels components immunològicament més rellevants. Amb les tècniques d’enginyeria genètica resultava possible sintetitzar en el laboratori proteïnes antigèniques de la coberta viral. També hom podia introduir parts rellevants del genoma víric en un vector adient.

Ara bé, tant la fabricació de vaccins atenuats o inactivats, com la de vectors vaccinals basats en l’enginyeria genètica requereix l’ús de cultius cel·lulars a escala industrial. Per això, ja des dels anys 1970 hom treballà en el desenvolupament de plataformes de síntesi de molècules antigèniques independent de cultiu cel·lular. D’una banda es treballava en la síntesi de pèptids (fragments proteics). D’altra banda, en els anys 1980 s’introduïren mètodes de transcripció in vitro, amb els quals es podia sintetitzar àcid ribonucleic (ARN) a partir de fragments d’àcid desoxiribonucleic d’origen biològic, és a dir una forma d’ARN missatger (ARNm) anàloga a la que es genera dins del nucli cel·lular.

L’aplicació directa d’ARNm sintètic com a molècula immunogènica era poc o gens viable, per la inestabilitat de l’ARN i la difícil penetració en teixits i cèl·lules. Hom assajà sistemes lipídics (micel·les de fosfolípids) per encapsular molècules d’ARN i afavorir-ne la farmacocinètica. Però fins i tot en aquest cas l’administració d’ARN exogen provocava reaccions inflamatòries en animals d’experimentació.

Aquests obstacles no feren a la bioquímica Katalin Karikó de desistir en aquesta línia de recerca, que impulsava des del seu grup a la UPenn. Inicià una col·laboració amb el metge especialitzat en immunologia Drew Weissman, que treballava en cèl·lules dendrítiques. Com que les cèl·lules dendrítiques són les presentadores professionals d’antígens a limfòcits, la clau era trobar formes efectives per fer-hi arribar les molècules d’ARNm de síntesi.

En cultius de cèl·lules dendrítiques, l’exposició a ARNm de síntesi desencadena una resposta de tipus inflamatori. En canvi, quan aquests cultius cel·lulars són exposats a ARNm d’origen cel·lular no hi ha la mateixa resposta. Aquesta activació diferencial de cèl·lules dendrítiques podia ser favorable, però calia determinar les causes subjacents a aquesta diferència.

En principi l’ARNm biològic i l’ARNm sintètic són polímers construïts a partir de ribonucleòtids caracteritzats per la seva base nitrogenada. Essencialment, trobem ribonucleòtids d’adenina (A), uracil (U), guanosina (G) i citosina (C). Ara bé, l’ARN biològic pot patir modificacions post-transcripcionals que afectin aquestes bases per les quals no passa l’ARN de síntesi. Karikó & Weissman realitzaren la síntesi d’ARNm amb nucleòsids modificats com m5C (citosina metilada en posició 5), m6A (adenina metilada en posició 6), m5U (uracil metilat en posició 5), s2U o ψ (pseudouridina), i comprovaren que l’ARNm resultant no provocava una resposta pro-inflamatòria en cèl·lules dendrítiques (Karikó et al., 2005).

Les molècules d’ARNm sintètic que havien incorporat el nucleòsid ψ per comptes d’U presentaven tant en models cel·lulars íntegres com en lisats cel·lulars una major capacitat d’ésser traduïdes a proteïna, una major estabilitat biològica i una menor immunogenicitat (Karikó et al., 2008). La raó d’aquesta diferència era que l’ARNm amb ψ no activava la PKR (una protein-cinasa dependent d’ARN). L’activació de la PKR per ARNm de síntesi sense nucleòsids modificats condueix a la inhibició de la maquinària traduccional dels ribosomes (Anderson et al., 2010).

La introducció de pseudouridina i d’altres nucleòsids modificats obria la porta a aplicacions terapèutiques de l’ARNm sintètic. Hom assajà vaccins basats en aquesta tecnologia des de principi de la dècada passada contra el virus Zika i el MERS-CoV. En declarar-se la pandèmia de covid-19 el març del 2020, hom aconseguí en nou mesos l’aprovació de vaccins d’ARNm modificat basats en la seqüència del gen S del virus causant, el SARS-CoV-2. Aquests vaccins, amb una eficàcia del 95% sobre les formes greus de la covid-19, contribuïren a superar la fase aguda de la pandèmia en qüestió de poc més d’un any.

Però la tecnologia d’ARNm modificat de síntesi també té altres aplicacions potencials en matèria de teràpia molecular contra el càncer o contra malalties rares.

Lligams:

- Pàgina web de Katalin Kariko a la Perelman School of Medicine U Penn.

- Pàgina web de Drew Weissman a la Perelman School of Medicine U Penn.

- Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA.. K. Karikó, M. Buckstein, H. Ni, D. Weissman. Immunity 23: 165–175 (2005).

- Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. K. Karikó, H. Muramatsu, F.A. Welsh, J. Ludwig, H. Kato, S. Akira, D. Weissman. Mol. Ther. 16: 1833–1840 (2008).

- Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. B.R. Anderson, H. Muramatsu, S.R. Nallagatla, P.C. Bevilacqua, L.H. Sansing, D. Weissman, K. Karikó. Nucleic Acids Res. 38: 5884–5892 (2010).

L’impacte en mortalitat de les mutacions mitocondrials heteroplàsmiques deletèries

Més enllà del genoma contingut en el nucli cel·lular hi ha el genoma dels orgànuls citoplasmàtics coneguts com a mitocondris. El genoma mitocondrial conté alguns gens importants que, en cas de mutació deletèria, poden conduir a malalties relacionades amb l’envelliment cel·lular. Hi ha una diferència substancial amb les mutacions de gens nuclears: en una cèl·lula poden haver-hi de milers a desenes de milers de còpies d’ADN mitocondrial. Així, sovint les mutacions mitocondrials poden existir en estat d’heteroplàsmia, és a dir que siguin presents únicament en una fracció de les còpies. Dan Eytan Arking, co-director de mecanismes biològics del Johns Hopkins University Older Americans Independence Center, ha coordinat una recerca sobre mutacions mitocondrials heteroplàsmiques deletèries en 194.871 participants del UK Biobank. En un article publicat ahir a Nature Communications, amb Yun Soo Hong i Stephanie L. Battle com a primeres autores, mostren com aquest tipus de mutacions s’associen amb un 50% d’augment de risc de mortalitat. A través de la caracterització funcional de variants mononucleotídiques (SNVs), han construït un índex MSSm que s’associa amb mortalitat general, prevalència i incidència de càncer i mortalitat per càncer. L’associació és especialment robusta amb la leucèmia. Hong et al. pensen que les SNVs mitocondrials heteroplàsmiques podrien ésser un marcador de pronòstic en la leucèmia.

El cercle exterior registra totes les posicions heteroplàsmiques sinònimes o que afecten regions no-codificants del genoma circular mitocondrial. El segon cercle registra totes les SNVs heteroplàsmiques no-sinònimes. El tercer cercle registra les posicions sense heteroplàsmia. El cercle interior conté anotacions gèniques.

El genoma mitocondrial

Els mitocondris no són tan sols els orgànuls cel·lulars responsables de la major part de la producció energètica sinó que participen en l’homeostasi del calci, l’apoptosi (mort cel·lular programada), l’oxidació d’àcids grassos o la generació de metabòlits intermedis. Cada cèl·lula conté milers de mitocondris, cadascun dels quals conté una o més còpies d’un cromosoma circular. El cromosoma mitocondrial no té histones que el pleguin protectivament com els cromosomes nuclears; el sistema de reparació d’ADN és més limitat; i es troba més exposat a espècies reactives d’oxigen (els mitocondris són els principals responsables de la respiració oxigènica cèl·lular): tot plegat afavoreix l’adquisició de mutacions. Com que cada cèl·lula conté milers o desenes de milers de còpies d’ADN mitocondrial, el més habitual és que aquestes mutacions n’afectin tan sols una fracció: es diu llavors que són mutacions en heteroplàsmia.

Històricament, les mutacions en ADN mitocondrials només podien detectar-se en homoplàsmia o en una alta freqüència heteroplàsmica, però les noves tècniques permeten també observar-les en molt baixa freqüència heteroplàsmica. Estudis de seqüenciació genòmica indiquen baixos nivells d’heteroplàsmia en un 40-50% de les mostres. El 30% de les heteroplàsmies observades són heretades (d’herència materna, ja que l’embrió rep exclusivament mitocondris de l’òvul). La manifestació d’aquestes mutacions heteroplàsmiques es concentra en teixits amb alts requeriments energètics. Alhora, la disfunció mitocondrial té un impacte en la disminució de la longevitat, augment de la incidència de càncer i de malalties degeneratives.

Hong et al. han desenvolupat MitoHPC, un conjunt d’eines bioinformàtiques que mesuren variants mononucleotídiques (SNVs) d’ADN mitocondrial en grans bases de dades de seqüenciació genòmica, com l’UK Biobank. MitoHPC construeix una seqüència mitocondrial consens per a cada individu de la base de dades. En una primera ronda identifica al·lels principals, que definiran la seqüència consens; i en la segona els al·lels minoritaris.

UK Biobank és una gran cohort d’homes i dones recrutats entre el 2006 i el 2010 quan tenien entre 40 i 69 anys, de la qual hom disposa d’informació clínica i material biològic. Hong et al. treballen sobre 194.781 individus de UK Biobank.

Un total de 74.639 SNVs heteroplàsmics

Hong et al. han identificat en aquests 194.781 individus, un total de 74.369 SNVs heteroplàsmiques amb una fracció al·lèlica igual o superior al 5%. De fet, el 30,5% dels individus analitzats tenen almenys una heteroplàsmia. Les 74.369 SNVs es corresponen a 11.602 al·lels, que afecten 10.161 posicions mitocondrials (el 61,8% del genoma mitocondrial, excloent-hi les regions homopolimèriques poliC). Dels 11.602 al·lels heteroplàsmics, n’hi ha 4.257 que es detecten únicament en un individu; tan sols 1.305 al·lels es troben en 10 o més individus.

Hong et al. consideren homoplàsmics els al·lels amb una freqüència superior al 95% en les seqüències d’un individu. En total identifiquen 4.540.598 SNVs homoplàsmiques, corresponents a 7.929 posicions úniques (de les quals 6.586 poden presentar un al·lel heteroplàsmic). Hi ha 385 individus sense cap variant homoplàsmica. De les 14.285 variants úniques trobades, el 49,3% poden ésser heteroplàsmiques o homoplàsmiques; el 31,9% únicament heteroplàsmiques; i el 18,8% únicament homoplàsmiques.

Entre les mutacions mitocondrials heteroplàsmiques detectades la ratio entre transicions i transversions és de 28,7 a 1.

Entre els individus analitzats hi ha 28 parelles de bessons homozigòtics, 760 parelles mare-fill i 3.657 parelles de germans de pare i mare. Això fa que Hong et al. puguin deduir que el 30% de les heteroplàsmies observades siguin heretades; la resta han estat adquirides individualment és a dir que són producte de mutacions somàtiques.

Amb l’edat augmenta el nombre de SNVs mitocondrials heteroplàsmiques. L’estatus de fumador també l’augmenta. En canvi, no hi ha diferències entre sexes.

L’impacte d’heteroplàsmies mitocondrials en mortalitat i morbiditat

Els individus que presenten 4 o més heteroplàsmies tenen un 50% (amb un interval de confiança del 95% que va de 14% a 98%) més de risc de mortalitat que els individus sense cap heteroplàsmia.

No totes les heteroplàsmies tenen el mateix impacte sobre el risc de mortalitat. Les heteroplàsmies sinònimes (que no alteren el proteoma mitocondrial) no hi tenen un impacte significatiu. Les heteroplàsmies no-sinònimes sí que el tenen, i bo i més aquelles que introdueixen un codó stop que atura la síntesi proteica.

Quan l’heteroplàsmia afecta una posició conservadora de l’ADN mitocondrial l’associació amb el risc de mortalitat es fa més alt.

Hong et al. han construït una escala MSS per avaluar l’heteroplàsmia mitocondrial que han validat amb cohorts del TOPMed consortium: ARIC, MESA, FHS, WHI. L’escala MSS no recull però l’associació amb la mortalitat quan s’aplica a la població negra del UK Biobank.

L’escala MSS s’associa especialment amb el risc de mortalitat per neoplàsies, per malalties digestives i per causes externes. L’associació és especialment elevada amb la mortalitat per càncer de pulmó, càncer de mama, limfoma i leucèmia. L’escala MSS s’associa amb una major incidència de càncer de pulmó, limfoma i leucèmia, explicable pel fet que la disfunció mitocondrial és força rellevant en aquestes neoplàsies. És significatiu que l’escala MSS s’associï amb la bronquitis, la neutropènia, la trombocitopènia o l’anèmia aplàstica.

Lligams:

- Deleterious heteroplasmic mitochondrial mutations are associated with an increased risk of overall and cancer-specific mortality. Yun Soo Hong, Stephanie L. Battle, Wen Shi, Daniela Puiu, Vamsee Pillalamarri, Jiaqi Xie, Nathan Pankratz, Nicole J. Lake, Monkol Lek, Jerome I. Rotter, Stephen S. Rich, Charles Kooperberg, Alex P. Reiner, Paul L. Auer, Nancy Heard-Costa, Chunyu Liu, Meng Lai, Joanne M. Murabito, Daniel Levy, Megan L. Grove, Alvaro Alonso, Richard Gibbs, Shannon Dugan-Perez, Lukasz P. Gondek, Eliseo Guallar, Dan E. Arking. Nature Communications 14: 6113 (2023)