dilluns, 18 d’octubre de 2021

Els nivells plasmàtics i cerebrospinals de GFAP com a marcador d’Alzheimer

Bioquímica clínica: Entre els marcadors de la malaltia d’Alzheimer s’ha postulat l’ús de la proteïna acídica fibril·lar glial (GFAP). Aquesta proteïna és expressada per cèl·lules de la glia, el teixit de suport de les neurones, i es troba augmentada arran de l’astrogliosi reactiva que acompanya l’Alzheimer. Els nivells de GFAP augmenten tant en el líquid cefalorraquidi (o fluid cerebrospinal) com en la sang. En el marc de l’estudi TRIAD (Translational Biomarkers in Aging and Dementia), de l’estudi Alfa (Alzheimer i Famílies) i la cohort Lariboisière de Paris de BioCogBank, un grup d’investigadors han avaluat els nivells plasmàtics de GFAP en tot el continu de l’Alzheimer, des de les formes pre-clíniques a la demència. En un article a JAMA Neurology exposen els resultats obtinguts en un estudi observacional i transversal realitzat en tres centres des del 29 de juliol del 2014 fins el 31 de gener del 2020. Mentre que a TRIAD hom tenia en compte tot el continu de la malaltia d’Alzheimer i l’ALFA+ tots els individus preclínics, la cohort de l’Hospital Lariboisière incloïa únicament casos simptomàtics. Els nivells de GFAP es mesuraven en plasma i en fluid cerebrospinal amb un assaig Simoa. També s’inclouen mesures dels nivells cerebrospinal del β-amiloide 42/40 (Aβ42/40), de la proteïna tau 181 fosforilada (p-tau181), del neurofilament lleuger (NfL), de la YKL40 i de l’sTREM2, així com valors plasmàtics de p-tau181 i NfL. En TRIAD i ALFA+ es feien mesures d’amiloide a través de tomografia d’emissió de positrons (PET), i en TRIAD, a més, de tau PET. Les dades incloses en l’estudi publicat ara són les 300 participants de TRIAD, 384 d’ALFA+ i 187 de Lariboisière. Els nivells plasmàtics de GFAP eren significativament superiors en individus amb trets preclínics d’Alzheimer en comparació amb els individus negatius per a Aβ. Encara superior eren els nivells entre els individus en estadis simptomàtics d’Alzheimer. La conclusió més rellevant era que els nivells plasmàtics de GFAP reflectien millor la situació en l’espectre d’Alzheimer que no pas els nivells cerebrospinals de GFAP. Els nivells plasmàtics de GFAP s’associen positivament amb la patologia tau únicament en individus que també tenen una patologia Aβ.

Microfotografia de fluorescència d’un astròcit humà feta per Gerry Shaw en el 2013. La cèl·lula apareix tenyida amb un marcador anti-GFAP de color vermell, un marcador anti-vimentina de color verd i un marcador d’ADN (DAPI) de color blau

La GFAP plasmàtica com a marcador d’Alzheimer

Els autors corresponsals de l’estudi són Kaj Blennow, del Departament de Psiquiatria i Neuroquímica de la Universitat de Goteborg i Marc Suárez-Calvet, del Centre de Recerca del Cervell Barcelonaβeta.

La recerca té lloc en el marc del desenvolupament de biomarcadors acurats per a la detecció primerenca de la malaltia d’Alzheimer. En aquest sentit, hom confia en biomarcadors sanguinis com les espècies fosforilades de proteïna tau (p-tau) i la ratio Aβ42/40. La malaltia d’Alzheimer, al capdavall, ha estat descrita com una neuroproteïnopatia, en la qual la proteïna amiloide i la proteïna tau tenen especial rellevància com a components de les lesions neurològiques associades a la demència. Paral·lelament, en la patologia de l’Alzheimer es produeix un procés d’astrogliosi reactiva, consistent en alteracions morfològiques, moleculars i funcionals dels astròcits, un dels tipus cel·lulars que integra la neuròglia (la part no-neuronal dels teixits nerviosos). La GFAP, proteïna present en astròcits i altres cèl·lules glials, augmenta en aquest procés, i per això hom ha pensat en fer-la servir també com a biomarcador de l’Alzheimer.

En aquest estudi, Benedet et al. volien de disposar de dades sobre l’evolució dels nivells plasmàtics de GFAP al llarg del continu d’Alzheimer, i comparar-la amb els nivells cerebrospinals.

Dades de tres cohorts

Benedet et al. inclouen en el seu estudis dades procedents de tres cohorts diferents, amb dates que van del 29 de juliol del 2014 al 31 de gener del 2020. La cohort TRIAD inclou 300 individus de Montreal (un 59% eren dones, i l’edat era de 64,6 ± 17,6 anys), que patien diferents nivells d’alteració cognitiva (des de cap alteració fins a demència). La cohort ALFA+, de Barcelona, incloïa 384 persones de mitjana edat sense alteració cognitiva però amb risc elevat d’Alzheimer (un 60,9% eren dones, i l’edat era de 61,1 ± 4,7 anys). La cohort del Centre de Neurologia Cognitiva de Lariboisière, de París, incloïa 166 pacients amb trastorns cognitius i 21 sense trastorns. Els pacients eren categoritzats segons la classificació clínica (sense alteració cognitiva, amb alteració lleu i demència), la classificació PET (si eren o no positius per a Aβ) i altres tècniques. De cada participant es recollí un consentiment informat sobre el protocol de l’estudi.

Les analítiques es van fer en el Laboratori de Neuroquímica Clínica de la Universitat de Goteborg. La valoració de GFAP es feia emprant l’assaig Simoa HD-X de Quanterix.

Les associacions entre variables eren estudiades amb models de regressió linial.

Els resultats obtinguts en la combinació de les tres cohorts

Benedet et al. constaten una associació positiva entre l’edat i els nivells plasmàtics i cerebrospinals de GFAP. Si hom es fixa en les dades de participants sense alteracions cognitives, els nivells plasmàtics de GFAP són superiors en dones que en homes. No han trobat una associació entre els nivells plasmàtics o cerebrospinals de GFAP i el fet d’ésser o no portador de l’apolipoproteïna E ε4.

Els nivells plasmàtics i cerebrospinals de GFAP mostraven una mútua correlació.

Els nivells plasmàtics i cerebrospinals de GFAP augmenten a mesura que hom avança en el continu de l’Alzheimer. Sobta trobar que aquest augment sigui més clar i més gros en els nivells plasmàtics.

Els nivells plasmàtics de GFAP s’associen amb la patologia Aβ i són bons discriminadors de l’estatus Aβ dels participants. L’associació amb la patologia tau només es verifica quan aquest s’acompanya de patologia Aβ.

Els nivells cerebrospinals de GFAP, però no els nivells plasmàtics, mostraven una associació positiva amb altres marcadors cerebrospinals de caràcter glial (sTREM2, YKL40).

L’ús dels nivells plasmàtics de GFAP en triatges massius

Benedet et al. creuen que els nivells plasmàtics de GFAP són un biomarcador de la patologia beta-amiloide més potent que els nivells cerebrospinals de GFAP. És evident que per a un triatge massiu és preferible utilitzar una mostra sanguínia que no pas una de líquid cerebrospinal. A més, és interessant que els nivells plasmàtics de GFAP no augmentin en casos de malalties neurodegeneratives no vinculades a l’Alzheimer, com és la demència frontotemporal (que es caracteritza neurològicament per l’aparició dels cossos de Lewy).

Queda oberta la qüestió de quin és el biomarcador plasmàtic més acuradament associat amb la patologia beta-amiloide: GFAP, Aβ42/40 o p-tau. Potser una combinació d’aquests i altres biomarcadors (NfL) oferiria la millor prestació en triatges sobre població general. Per acabar de respondre aquesta qüestió, Benedet et al. són del parer que caldrien estudis longitudinals (en els que els diferents estadis de la malaltia fossin representats per l’evolució dels mateixos participants).

Lligams:

- Differences Between Plasma and Cerebrospinal Fluid Glial Fibrillary Acidic Protein Levels Across the Alzheimer Disease Continuum. Andréa L. Benedet, Marta Milà-Alomà, Agathe Vrillon, Nicholas J. Ashton, Tharick A. Pascoal, Firoza Lussier, Thomas K. Karikari, Claire Hourregue, Emmanuel Cognat, Julien Dumurgier, Jenna Stevenson, Nesrine Rahmouni, Vanessa Pallen, Nina M. Poltronetti, Gemma Salvadó, Mahnaz Shekari, Gregory Operto, Juan Domingo Gispert, Carolina Minguillon, Karine Fauria, Gwendlyn Kollmorgen, Ivonne Suridjan, Eduardo R. Zimmer, Henrik Zetterberg, José Luis Molinuevo, Claire Paquet, Pedro Rosa-Neto, Kaj Blennow, Marc Suárez-Calvet, for the Translational Biomarkers in Aging and Dementia (TRIAD) study, Alzheimer’s and Families (ALFA) study, and BioCogBank Paris Lariboisière cohort. JAMA Neurology (2021).

- TRIAD (Translational Biomarkers in Aging and Dementia).

- estudi Alfa+ (Alzheimer i Famílies).