Transcriptòmica: L’envelliment es manifesta com un augment del risc de morbiditat i de mortalitat. De teories biològiques sobre l’envelliment n’hi ha moltes, abordades des de diferents visions. La transcriptòmica, que és la ciència de la transcripció de l’ADN en molècules d’ARN (particularment, d’ARN missatger), és una d’aquestes perspectives. Thomas Stoeger, Richard I. Morimoto, Alexander V. Misharin, G. R. Scott Budinger i Luis A. Nunes Amaral, de la Northwestern University, són els autors corresponsals d’un article publicat divendres a la revista Nature Aging en el que analitzen dades transcriptòmiques de múltiples estudis en ratolins i en humans referits a l’edat. Han trobat que la longitud dels transcrits explica la majoria dels canvis transcripcionals associats a l’edat que s’observen en ratolins i en humans. Això explica que l’envelliment s’associa a una reducció de l’abundància relativa de transcrits llargs. D’altra banda, intervencions antienvelliment poden contrarestar aquesta reducció. Stoeger et al. han comprovat, a més, que tant en humans com en ratolins, els gens amb transcrits més llargs s’associen amb l’extensió de la longevitat, mentre que els gens amb transcrits més curts s’associen amb un escurçament de la longevitat.
En humans s’observa un desequilibri en la longitud dels transcrits gènics amb l’edat.
Transcriptoma i envelliment
En principi, el genoma d’un organisme roman inalterat al llarg del seu desenvolupament, gairebé idèntic en totes i cadascuna de les cèl·lules que l’integren. El genoma és el conjunt de gens i resideix en l’àcid desoxiribonucleic (ADN) dels nuclis cel·lulars. L’expressió d’aquest genoma d’ADN requereix, com a primer pas, la seva transcripció en molècules d’àcid ribonucleic (ARN). Una part d’aquests transcrits són ARN missatgers que, transferits al citoplasma, seran traduïts a proteïna. Si el conjunt de proteïnes d’una cèl·lula o organisme es denomina proteoma, el conjunt de transcrits d’ARN es denomina transcriptoma. Mentre el genoma roman constant, transcriptoma i proteoma es troben en un estadi fluctuant. El transcriptoma ha de respondre de manera ràpida, selectiva, reproduïble i forta a un ample ventall d’estímuls moleculars i fisiològics. Bona part de la regulació gènica és una regulació de la transcripció, fins al punt que hi ha una identificació estreta entre “expressió gènica” i “transcripció gènica”.
Dels 20.000 gens del genoma, n’hi ha milers que experimenten canvis de transcripció associats a l’edat de l’organisme. Val a dir que bona part d’aquests canvis són relativament petits si ho comparem amb les fluctuacions pròpies de la regulació gènica clàssica. Així doncs, no sembla que l’envelliment consisteixi en un afebliment general de la transcripció de gens. Stoeger et al. treballen amb la hipòtesi que la base transcriptòmica de l’envelliment ha d’ésser més subtil, però no pas menys global. No s’ha de cercar, doncs, en els canvis d’expressió de gens individuals, sinó en canvis d’expressió de tot el genoma.
Diversos estudis han assenyalat de tota manera que la formació d’ARN disminueix amb l’edat. Això s’ha atribuït a l’acumulació de dany d’ADN amb l’edat, la qual cosa afectaria especialment els gens de més longitud, que són els que requereixen transcrits d’ARNm més llargs. Alternativament, l’envelliment també podria afectar específicament proteïnes que actuen com a factors de transcripció o microARNs (ARNmi) que tenen un paper regulador.
El transcriptoma de 17 teixits de ratolins C57BL/6J
Stoeger et al. han seqüenciat l’ARN de mostres de 17 teixits de ratolins C57BL/6J de colònies del National Institute on Aging. Les mostres procedien de ratolins mascles de 4, 9, 12, 18 i 24 mesos d’edat. Per a cada d’edat es consideraren inicialment sis ratolins.
L’abundància de transcrits de cada gen per a cada teixit en ratolins de 4 mesos d’edat servia com a línia de base. L’abundància en les edats posteriors hi era referida. L’abundància de cada transcrit gènic era normalitzada per l’abundància d’ARN total de l’edat i teixit respectius.
Stoeger et al. tenien presents tots i cadascuns dels gens codificants de proteïna del ratolí. Consideraren 2.236 trets individuals, dels quals 310 es corresponien a llocs d’unió de factors de transcripció, 1.912 a llocs d’unió d’ARNmi i 14 corresponents a característiques estructurals (nombre d’exons, contingut de GC, nombre cromosòmic, nombre de transcrits alternatius, longitud del gen i longitud de l’ARNm madur).
D’aquests 2.236 trets, els més consistentment informatius sobre l’abundància relativa de transcrits en relació amb l’edat eren els de la longitud mediana de molècules madures de transcrit (l’ARN m). Hi seguien el nombre de factors de transcripció, la longitud del gen i la longitud mediana de la seqüència codificant.
Hi ha una correlació entre els trets vinculats a la longitud (longitud del transcrit madur, longitud del gen i longitud de la seqüència codificant). Stoeger et al. han trobat 68 casos en els que l’expressió relativa d’un gen era multiplicada per 4 en relació a l’edat basal (4 mesos) en els 17 teixits estudiats. En aquests 68 casos, 63 tenien trets de longitud com entre els cinc trets més explicatius. Per Stoeger et al. que els trets relacionats amb la longitud siguin més explicatius que els trets relacionats amb llocs d’unió a factors de transcripció o ARNmi mostra que l’impacte de l’edat sobre el transcriptoma té un caràcter força global.
Aquests canvis en el transcriptoma ja són visibles a 9 mesos d’edat. Una correlació de Spearman mostra que a 9 mesos d’edat ja són afectats 10 dels 17 teixits estudiats. A 24 mesos, l’afectació ja arriba a 14 dels 17 teixits estudiats.
La longitud dels transcrits i l’edat en altres organismes
Stoeger et al. revisen estudis similars realitzats en ratolins i en rates per altres grups en els darrers anys. Hi troben una correlació semblant. També la troben en estudis transcriptòmics sobre peixos killi.
En aquests estudis es consideren teixits sencers. En ells, el 60%-80% dels teixits mostren una reducció relativa de l’abundància de transcrits llargs associada a l’edat. Per això Stoeger et al. es fixen també en estudis transcriptòmics realitzats en cèl·lules de ratolí separades per citometria de flux en el marc del projecte Tabula Muris Senis: allà troben que en la majoria de tipus cel·lulars analitzats és present aquest empobriment relatiu de transcrits llarg.
Pel que fa a humans, Stoeger et al. reanalitzen dades del consorci GTEx. Aquest projecte ofereix dades transcriptòmiques de teixits humans procedents d’autòpsies. També ací apareixen una correlació negativa entre la longitud de transcrits i els nivells d’expressió relatius amb l’edat.
El cervell és un dels teixits més afectats per la reducció relativa d’expressió de gens de transcrits llargs associada a l’edat
En humans el desequilibri transcriptòmic és més fort en els teixits cerebrals que en altres teixits. Això és quelcom que es manté quan s’exclouen en l’anàlisi gens vinculats a processos inflamatoris o neuronals, o quan es normalitzen les dades per sexe.
La capacitat d’intervenció
El National Institute of Aging ha inclòs 11 intervencions antiedat que tenen la capacitat potencial d’estendre la longevitat en ratolins. Stoeger et al. han comprovat que 7 de les 11 intervencions tenen la capacitat d’induir un augment preferencial de transcrits llargs. Es tracta de l’excés del FGF21, l’heterozigositat Myc, la rapamicina, el resveratrol, la deleció de la S6K1, la senolítica i la mutació Snell del gen Pit-1. No tenen aquesta capacitat, les 4 altres intervencions: la mutació Ames del gen df, menjar cada dos dies, la mutació Little del gen del receptor de la GHRH i la metformina.
Gens pro-longevitat i anti-longevitat
Els estudis d’envelliment classifiquen els gens en “pro-longevitat” o “anti-longevitat” en la mesura que mutacions de pèrdua de funcions provoquin, respectivament, una disminució de la longevitat o un augment. Val a dir que la majoria de gens (97%) no pertanyen a cap de les dues categories. Els 665 gens que sí entren en aquestes categories mostren un desequilibri transcriptòmic associat a la longitud comparable al de la resta de gens.
Stoeger centren l’anàlisi en el 5% de gens amb la longitud mediana de transcrit més curta i el 5% de gens amb la longitud mediana de transcrit més llarga. Els gens curts són molt poc representats entre els gens pro-longevitat i es troben enriquits en el grup de gens anti-longevitat. Els gens llargs, en canvi, es troben enriquits entre els gens pro-longevitat i empobrits entre els gens anti-longevitat.
En processos biològics com la branca anabòlica de la proteostasi, la funció mitocondrial, el manteniment telomèric, l’organització de la cromatina i la funció immune trobem un enriquiment de participació de gens curts i un empobriment de participació de gens llargs. El fenomen invers el trobem en processos biològics com la regulació transcripcional, els processos de desenvolupament, la unió a ATP, l’estructura citoesquelètica i l’activitat sinàptica.
La transcriptòmica de l’envelliment
Stoeger et al. ens mostren com es pot combinar un estudi experimental amb la reanàlisi d’estudis ja publicats. Això els permet definir un desequilibri transcriptòmic associat a la longitud que en la majoria de teixits de vertebrats conduiria a un empobriment de l’expressió de gens llargs. Aquest fenomen hauria conduït a forçar que els gens implicats en processos pro-longevitat (com el manteniment dels telòmers) siguin gens més aviat curts. Que diferents intervencions anti-edat siguin capaces de contrarestar aquest desequilibri mostra el potencial existent en aquest camp.
Lligams:
- Aging is associated with a systemic length-associated transcriptome imbalance. Thomas Stoeger, Rogan A. Grant, Alexandra C. McQuattie-Pimentel, Kishore R. Anekalla, Sophia S. Liu, Heliodoro Tejedor-Navarro, Benjamin D. Singer, Hiam Abdala-Valencia, Michael Schwake, Marie-Pier Tetreault, Harris Perlman, William E. Balch, Navdeep S. Chandel, Karen M. Ridge, Jacob I. Sznajder, Richard I. Morimoto, Alexander V. Misharin, G. R. Scott Budinger & Luis A. Nunes Amaral. Nature Aging (2022).
- Amaral Lab.
- Interventions Testing Program (National Institute on Aging).
- Genotype-Tissue Expression (GTEx) consortium.
Cap comentari:
Publica un comentari a l'entrada