L’absorció dels neandertals en el pool genètic humà modern

Paleogenètica: En l’actualitat hi ha una sola espècie humana, Homo sapiens. Però en el passat han coexistit diferents grups d’hominins. Ara bé, entre aquests grups d’hominis, considerats espècies diferenciades, hi podia haver un flux gènic. La caracterització de l’home de Neandertal com una espècie separada, H. neanderthalensis s’interpretà originalment com una barrera per al flux gènic amb els ancestres dels humans moderns. Però els estudis genòmics fa dècades que han identificat en el genoma humà modern seqüències explicables per la introgressió de material genètic neandertal. Aquesta introgressió ha participat en l’evolució adaptativa dels genomes humans moderns. En sentit contrari, també entrà en el genoma dels Neandertals material genètic dels primers humans moderns. Li Liming, Troy J. Comi, Rob F. Bierman i Joshua M. Akey publiquen un article a la revista Science on proven de reconstruir la dinàmica d’aquests bescanvis genètics al llarg de 200.000 anys. Se centren en seqüències d’humans moderns introduïdes en el genoma de Neandertals, i en com aquestes haurien afavorit un augment local d’heterozigositat en la població neandertal. Per fer-ho aplicaren primer el mètode IBDmix en la identificació de seqüències neandertals en 2000 genomes humans moderns que fan part del 1000 Genomes Project. En el cas de genomes humans moderns africans, les seqüències neandertals coincideixen amb aquelles que en el genoma neandertal mostren una elevada heterozigositat. En genomes humans moderns no-africans no s’observa aquesta coincidència. La discrepància s’explicaria a través d’un flux genètic d’humans moderns a neandertals. Així el genoma neandertal de Vindija tindria una aportació d’humans moderns del 2,5% (53,9 Mb) i el genoma neandertal d’Altai una del 3,7% (80,0 Mb). Li et al. mostren que fins ara s’havia sobreestimat la mida de les poblacions neandertals. Alhora distingeixen dues èpoques diferents en l’entrada de material genètic d’humans moderns en les poblacions neandertals. La població neandertal en la fase final es trobava en una tendència de minvament que culminà en la seva absorció dins del pool genètic humà modern.

Li et al. han estudiat el flux gènic entre neandertals i humans moderns durant els darrers 200.000 anys. Això els ha permès estimar la població relativa de neandertals respecte de la dels humans moderns. Alhora han identificat dos polsos de flux genètic d’humans moderns a neandertals.

L’ADN antic

Aquesta recerca fou concebuda pel professor Joshua M. Akey i per l’investigador associat Liming Li. La metodologia fou dissenyada per Akey i Li. La recerca fou duta a terme per Akey, per Li, pel químic Troy J. Comi i pel bioinformàtic Rob F. Bierman. Els gràfics foren elaborats per Akey i Li.

Els autors agraeixen a membres del laboratori d’Akey per l’assistència, i en especial ho fan per a S. Moon, A. B. Wolf, K. Zhang, D. Tagore, and H. Xu. Agraeixen a F. Mafessoni (MPI d’Antropologia Evolutiva) i K. Prüfer (MPI de Ciència de la Història Humana) per orientacions en història demogràfica. Agraeixen a B. Vernot (MPI d’Antropologia Evolutiva) per dades dels genomes neandertals d’Altai i de Vindija. La tasca computacional d’aquest estudi es va fer a la Princeton University.

La recerca es finança amb un ajut dels National Institutes of Health a Akey, qui administra el projecte, i el supervisà.

La tecnologia d’ADN antic no tan sols ha permès conèixer millor l’home de Neandertal, sinó que també ha permès definir grups humans arcaics prèviament desconeguts, com l’home de Denisova. La distintivitat de grups humans no suposà una barrera absoluta al flux gènic. Així doncs, estudis d’ADN antic han constatat l’existència de barreja entre els homes moderns (Homo sapiens), neandertals i denisovans.

Hom disposa essencialment de la seqüència genòmica completa amb alta cobertura de tres individus neandertals i d’un individu denisovà. Els tres individus neandertals són identificats pels indrets on es trobaren les restes: la cova de Vindija (Croàcia), la cova de Chagyrskaya (Muntanyes Altai) i Altai (Denisova 5). L’individu denisovà és Denisova 3. És significatiu que a la cova de Denisova hom hagi trobat alhora denisovans (com Denisova 3) i neandertals (com Denisova 5).

Amb aquests quatre genomes antics i amb milers de genomes complets d’humans actuals hom ha pogut descriure la xarxa d’interaccions genètiques, incloent-hi el flux gènic entre humans moderns i neandertals, entre humans moderns i dues poblacions diferenciades de denisovans, i entre neandertals i denisovans. A Denisova hom ha arribat a trobar un individu que seria fill de mare neandertal i pare denisovà.

En humans moderns la presència de seqüències genòmiques derivades de neandertal és variable. Entre les poblacions humanes modernes d’Àfrica aquest percentatge se situa en un 2%. Pel que fa a les seqüències genòmiques derivades de denisovans, les poblacions modernes d’ascendència melanèsia i aborigen australià tenen un 2-5%, situant-se el valor més elevat en certs grups filipins.

Hom ha catalogat seqüències introgressades de neandertals i denisovans, i s’han estudiat el que impliquen funcionalment, fenotípicament i evolutivament. Les introgressions neandertals en humans moderns han estat objecte d’una selecció purificadora i positiva.

Pel que fa a la introgressió del genoma humà modern en neandertals hom ha trobat indicis d’un flux gènic força antic, anterior a la dispersió fora d’Àfrica dels humans moderns de fa 60.000 anys. Aquest primer flux gènic s’hauria produït fa 250.000-200.000 anys.

Fa 60.000-50.000 anys trobem un flux gènic des dels neandertals als humans moderns.

Com que tant Vindija com el neandertal d’Altai mostren indicis d’introgressió de seqüències d’humans moderns, cal pensar que aquest flux gènic és anterior a la divergència de Vindija i Altai.

La introgressió humana moderna en el genoma de neandertals

Li et al. recorden que la mida poblacional efectiva dels neandertals era molt limitada. També remarquen que la introgressió neandertal en genomes humans moderns d’Àfrica pot reflectir la introgressió humana moderna en neandertals.

Com que la mida poblacional dels neandertals era inferior a la mida poblacional dels humans moderns de la mateixa època, una introgressió dels segons cap als primers hauria de resultar en un augment local del nivell d’heterozigositat. Li et al. prediuen que hi hauria una superposició entre les regions d’alta heterozigositat del genoma de neandertals i les seqüències d’introgressió neandertal en humans moderns africans: aquesta superposició no seria tan evident en el cas dels humans moderns no-africans.

Heterozigositat en neandertals i introgressió en humans moderns

Li et al. apliquen la metodologia IBDmix al genomes de 2000 individus actuals del 1000 Genomes Project. IBDmix és capaç de detectar seqüències d’introgressió en un genoma problema comparant-lo amb un genoma arcaic de referència. Per evitar falsos negatius cal establir una mida mínima dels segments a estudiar (expressada en unitats de distància genètica). Li et al. apliquen un llindar mínim de 0,05 centimorgans.

Amb aquest llindar, i emprant diferents genomes arcaics troben:
- emprant com a genoma de referència el neandertal de Vindija troben 92,4 gigabases d’introgressió en tots els 2000 individus moderns.
- emprant com a genoma de referència el neandertal d’Altai troben 85,5 Gb d’introgressió en tots els 2000 individus moderns.
- emprant com a genoma de referència el neandertal de Chagyrskaya troben 84,3 Gb d’introgressió en tots els 2000 individus moderns.

Quan hom es fixa en els individus africans d’aquests 2000 genomes moderns, la introgressió neandertal se superposa significativament amb regions d’alta heterozigositat del genoma neandertal. Així, per exemple, el 60% de les seqüències que ocupen el primer vigintil d’heterozigositat del genoma del neandertal d’Altai són seqüències d’introgressió neandertal en humans moderns africans; aquest mateix percentatge baixa al 23% si hom es fixa en la introgressió neandertal en humans moderns no-africans. Un patró semblant s’observa en els genomes neandertals de Vindija i Chagyrskaya.

L’heterozigositat neandertal de regions que se superposen a seqüències d’introgressió en africans moderns és 8,6 vegades superior a les que se superposen a seqüències d’introgressió en no-africans moderns.

L’heterozigositat denisovana de regions que se superposen a seqüències d’introgressió en africans moderns és només un 30% superior a les que se superposen a seqüències d’introgressió en no-africans moderns.

Altres estudis previs han mostrat una superposició entre les regions del genoma neandertal d’Altai amb alta heterozigositat amb les regions que tenen alta heterozigositat en humans moderns. Tot plegat indica que les regions d’alta heterozigositat del genoma neandertal s’associen amb regions d’introgressió moderna.

Els components del flux gènic

Les seqüències d’introgressió neandertal en genomes moderns són el resultat bé del flux gènic sapiens → neandertal o del flux gènic invers neandertal → sapiens. Per diferenciar-los, Li et al. opten per comparar la introgressió en africans moderns amb la introgressió en europeus moderns.

Li et al. han simulat 15 Mb de seqüència de 503 europeus moderns, 108 africans moderns i 3 neandertals. Contemplen dues situacions extremes:
- 1, que tota la introgressió neandertal en humans moderns africans s’explica pel flux gènic sapiens → neandertal.
- 2, que tota la introgressió neandertal en humans moderns africans s’explica pel flux gènic neandertal → sapiens extraafricans, seguit d’un flux gènic sapiens extrafricans → sapiens africans.

Les dades afavoreixen la primera opció en detriment de la segona

El nivell d’introgressió sapiens en genoma neandertal

Li et al. estimen que el genoma neandertal de Vindija contenia 53,9 Mb de seqüència d’introgressió sapiens. La xifra és encara superior en el genoma neandertal d’Altai: 80,0 Mb. Això es tradueix, respectivament, en una introgressió del 2,5% i del 3,7%. Dit d’una altra manera, la introgressió sapiens en el genoma neandertal fou superior a la introgressió neandertal en el genoma dels humans moderns.

La introgressió sapiens en el genoma neandertal s’associa amb funcions biològiques com l’activitat de transport transmembrana d’ions metàl·lics o la via de senyalització del receptor glutamat. Aquestes funcions corresponen a gens que influeixen en la biologia del sistema nerviós central i en la captació i metabolisme de neurotransmissors: CACNG2, GRIA1, SLC6A11, GRIN2B, GRIK2 i GRM7.

La introgressió neandertal en humans moderns

Li et al., aplicant l’IBDmix sobre els 2000 genomes moderns esmentats amb el genoma neandertal Vindija com a referència troben les següents xifres d’introgressió neandertals:
- 62,3 Mb en asiàtics orientals.
- 60,1 Mb en sud-asiàtics.
- 55,8 Mb en europeus.

En més d’un 90% aquesta introgressió s’atribuiria a un flux gènic neandertal → sapiens.

Les xifres d’introgressió neandertal en genomes humans moderns africans aniria de 1,8 Mb a 2,9 Mb.

L’estimació de la mida poblacional efectiva dels neandertals

Si hom contempla exclusivament una introgressió pel flux gènic neandertal → sapiens, la mida de població efectiva a llarg termini del neandertals d’Altai seria de 3369 (amb un interval de confiança d’entre 3036 i 3520), la del neandertal de Chagyrskaya seria de 2964 (2765-3148) i la del neandertal de Vindija de 3408 (3209-3554).

Però quan Li et l. retiren de l’anàlisi les seqüències d’introgressió sapiens d’aquests genomens de neandertals, la mida de població efectiva davalla força: per Altai queda en 2484 (2223-2639), per Chagyrskaya en 2379 (2181-2569) i per Vindija en 2807 (2622-2959).

Quan hom fa la mateixa operació per als denisovans, l’estimació de la mida de població efectiva es manté tant si es considera la introgressió moderna (3824) com si no (3899).

El llinatge de neandertals d’Altai mostra una mida poblacional inferior a la dels llinatges de neandertals d’Europa. Però en tot car Li et al. remarquen que la mida poblacionals dels neandertals és menor i més variable que no pas s’havia estimat prèviament. Una mida poblacional més petita magnifica els efectes de la deriva gènica, com ara l’acumulació de mutacions deletèries.

Dos polsos diferents del flux genètic neandertal → sapiens

Li et al. estimen que hi hagué en un període ben primerenc un flux genètic sapiens → neandertal. Si aquest flux tingué lloc fa 250.000 anys hauria tingut una magnitud del 10% sobre el genoma neandertal. Si hagués estat fa 200.000 anys, la magnitud hauria estat inferior (d’un 5%).

L’antiguitat del genoma neandertal d’Altai és de 120.000 anys. La del neandertal de Chagyrskaya és de 80.000 anys. I la del neandertal de Vindija és de 52.000 anys. Els dos darrers genomes van rebre una aportació addicional de flux gènic procedent de sapiens. Aquest segon pols s’hauria produït fa 100.000 anys i tindria una magnitud del 0,5%.

Una història complexa

Fa 250.000-200.000 anys hauria començat doncs un episodi de flux gènic entre els ancestres dels humans moderns i els neandertals, en un sentit essencialment sapiens → neandertal. Aquest episodi es relacionaria amb una primera dispersió de poblacions sapiens fora de l’Àfrica on s’havien originat. Els primers humans anatòmicament moderns haurien aparegut a Àfrica fa 300.000 anys. El fòssil Apidima 1 mostra la presència d’humans moderns a la Grècia de fa 210.000 anys.

Fa 120.000-100.000 anys hauria tingut lloc un segon episodi de flux gènic sapiens → neandertal. Aquest flux gènic es relacionaria amb la formació del pont de terra emergida Nil-Sinaí, que es mantingué en el període de fa 130.000 a 96.000 anys. Es manifesta en el registre fòssil en la presència d’humans moderns a Orient Mitjà i a la Península Aràbiga.

De tota manera, l’onada més rellevant en la conformació de les poblacions humanes modernes d’Euràsia es produeix fa 60.000-50.000 anys.

Li et al. constaten que el flux gènic sapiens → neandertal més abundant (5-10%) és el de fa 250.000-200.000 anys. En el període de fa 120.000-100.000 anys el flux gènic sapiens → neandertal és del 0,5%. I, ja en el període final dels neandertals, fa 47.000-39.000 anys, el flux gènic sapiens → neandertal és pràcticament zero.

En canvi, el flux gènic neandertal → sapiens creix especialment fa 60.000-50.000 anys. Es manté encara un nivell elevat d’aquest flux fa 45.000-39.000 anys.

La raó de la unidireccionalitat d’aquests flux s’explicaria per un decreixement de la mida de la població efectiva dels neandertals. A partir d’un moment aquesta mida feia impossible que els neandertals absorbissin les poblacions humanes modernes, com sí havien fet en les onades de fa 200.000 i fa 100.000 anys. Llavors el flux neandertal → sapiens reflectia de fet l’extinció dels primer, en ésser assimilats per les poblacions humanes modernes a mesura que aquestes es dispersaven per tot Euràsia.

Signes d’aquesta assimilació dels neandertals es manifestaren en el llinatge masculí que representa el cromosoma Y (amb l’extinció dels haplotips neandertals) i en el llinatge femení que representa l’ADN mitocondrial (amb l’extinció dels haplotips neandertals).

Lligams:

- Recurrent gene flow between Neanderthals and modern humans over the past 200,000 years. Liming Li, Troy J. Comi, Rob F. Bierman, Joshua M. Akey. Science (2024)

La mutació c.1586C>T; p.Pro529Leu en el gen ARPP21 en casos d’esclerosi lateral amiotròfica

Neurogenètica: La immensa majoria de casos d’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) són espontanis. No obstant, entre un 5% i un 10% dels casos d’ELA tenen un historial previ a la família. Aquests casos familiars han permès identificar tota una sèrie de gens mutacions dels quals hi són al darrera. Ara bé, hi ha un 30% de casos familiars d’ELA pels quals no s’ha identificat mutacions en aquesta llista de gens. El neuròleg Ricard Rojas-García, de la Unitat de Malalties Neuromusculars de l’Hospital de Sant Pau de Barcelona, ha coordinat una recerca que amplia aquesta llista amb l’addició del gen ARPP21. En un article al Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, amb el biòleg Oriol Dols-Icardo com a primer autor, expliquen que el punt de partida d’aquesta descoberta fou l’alta incidència d’ELA que es registra a La Rioja Baja. Aquesta alta incidència d’ELA a la Rioja Baja és també de casos esporàdics, però sobretot de casos familiars. Dols-Icardo et al. realitzaren una seqüenciació genòmica completa de dotze pacients amb ELA, dels quals set corresponien a casos sense antecedents familiars, i cinc a casos familiars. L’estudi genòmic fou ampliat després a familiars afectats i a altres afectats de la zona. En un total de 10 pacients amb ELA, pertanyents a set famílies diferents, trobaren la mateixa mutació: el canvi C>T en la posició 1586 gel gen ARPP21. Aquesta mutació genètica comporta la substitució de la prolina de la posició 529 de la proteïna ARPP21 per una leucina. Les sigles ARPP21 fan referència a la fosfoproteïna regulada per AMP cíclic número 21, la qual alhora és una proteïna d’unió a ARN. En els pacients estudiats no trobaren cap mutació en gens relacionats amb l’ELA. Dols-Icardo et al. recorden que en estudis previs s’havia descartat un rol causal de l’ARPP21 en l’ELA, però ells pensen que sí cal incloure aquest gen en la llista de gens causals d’ELA, la qual cosa és rellevant per aprofundir en la patologia molecular d’aquesta malaltia degenerativa que roman sense tractament efectiu.

L’estudi de set famílies de la Rioja Baja amb la mutació p.Pro529Leu de la ARPP21 ha permès explicar a Dols-Icardo per què en aquesta regió hi ha una incidència especialment alta d’esclerosi lateral amiotròfica

L’esclerosi lateral amiotròfica

L’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) és una malaltia motoneuronal devastadora. La degeneració de motoneurones superiors i inferiors comporta feblesa i atròfia muscular. Eventualment això condueix a una insuficiència respiratòria. Des de l’inici de la malaltia l’esperança de vida es redueix a 3-5 anys. Dades clíniques, genètiques i neuropatològiques indiquen una connexió entre l’ELA i la demència frontotemporal (FTD).

La majoria de casos d’ELA són esporàdics, en el sentit que no hi ha antecedents familiars. No obstant, entre un 5% i un 10% dels casos d’ELA tenen un historial familiar previ. Vora un 70% dels casos familiars són atribuïbles a una mutació en un dels quaranta gens relacionats amb l’ELA. Tot sovint, aquestes mutacions tenen un patró d’herència mendeliana autosòmic i dominant. Entre els gens relacionats amb l’ELA destaquen els que codifiquen proteïnes d’unió a l’ARN, com és el cas dels gens TDP-43, FUS i TIA1.

La llista de gens relacionats amb l’ELA s’amplia a cada descoberta, però encara hi ha un 30% de casos familiars d’ELA que romanen sense diagnòstic genètic. Per reduir aquesta xifra hom treballa en models que transcendeixen l’herència mendeliana monogènica, i treballen amb uns pocs gens (oligogènics) o amb molts (poligènics).

Encara que una base genètica concreta afecti únicament una petita fracció de casos d’ELA, elucidar-la pot acabar en benefici per a tots els casos. Aconseguir un model precís de la patologia molecular de l’ELA podria ajudar a dissenyar teràpies proteiques i gèniques, d’aplicació general o bé personalitzada.

La taxa d’incidència d’ELA en les poblacions europees i americanes se situa entre 2-3 casos anuals per cada 100.000 habitants. Aquesta taxa és relativament uniforme, de manera que un pic regional d’incidència és sospitós d’amagar casos familiars d’ELA.

Aquest és el cas de la Rioja Baja on, a més, es diagnosticaren casos familiars d’ELA. Dols-Icardo et al. ho atribueixen a una mutació en el gen ARPP21. Així, ARPP21 seria una més de les proteïnes d’unió a ARN que causen ELA. De moment la mutació ha estat trobada en 10 pacients de 7 famílies diferents.

Una alta incidència d’ELA a la Rioja Baja

La Clínica de Malaltia de Neurona Motora de la Unitat de Malalties Neuromusculars de l’Hospital de Sant Pau de Barcelona fa part d’un centre nacional de referència. El reu registre prospectiu de casos d’ELA vistos per la Clínica remunta al 1998. Entre el 2009 i el 2022 aquest registre assenyala un nombre de casos inusualment alt d’ELA procedents d’una petita regió de La Rioja, una fracció dels quals són casos familiars. En total en aquest període i en aquesta regió visitaren 15 casos d’ELA, dels quals 7 eren casos familiars d’ELA.

Des de l’Hospital de Sant Pau es contactà amb els departaments de neurologia dels centres d’aquesta regió. Com a població elegible es determinaren els casos nous diagnosticats d’ELA en la regió que havien estat visitats entre el gener del 2009 i el desembre del 2022. Per a l’anàlisi genètica se seleccionaren els casos dels quals hom disposava de mostres d’ADN.

Les dades demogràfiques considerades eren el sexe, la data i lloc de naixement, i el lloc d’origen de la família. Les variables clíniques considerades eren l’edat en l’aparició de la malaltia, la durada de la malaltia, la regió d’aparició de símptomes motors (espinal o bulbar), el fenotip clínic (esclerosi lateral primària i/o atròfia muscular progressiva), la presència de trastorns cognitius i/o comportamentuals (inclosa la FTD).

L’historial familiar es recollia en l’avaluació clínica rutinària. Es registraven també trastorns cognitius apareguts abans dels 65 anys.

La seqüenciació genòmica completa es realitzà al Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica de Barcelona, en un instrument NovaSeq 6000 amb protocol Illumina. Les lectures de seqüència eren cartografiades en el genoma humà GRCh38.

Dols-Icardo et al. presenten els resultats d’una seqüenciació genòmica completa de 12 d’aquests pacients d’ELA, dels quals 7 són casos esporàdics i 5 són casos familiars. Els pacients complien els criteris revisats d’ELA d’El Escorial pel que fa a casos probables, probables amb prova de laboratori i definitius d’ELA. Com a casos familiars es consideraven aquells que tenien un antecedent de diagnòstic d’ELA en un parent de primer o segon grau de consanguinitat, o bé si un parent de primer grau havia rebut un diagnòstic confirmat de FTD. Tots els pacients passaren prèviament per un panell dirigit de gens causants d’ELA, i els que donaren positiu ja no entraren en la seqüenciació genòmica completa. Aquest estudi detectà una mutació en el gen ARPP21, que era present en 1 dels casos esporàdics i en 3 dels casos familiars.

La freqüència d’aquesta mutació del gen ARPP21 fou avaluada en la població espanyola a partir de la base de dades exòmica del Collaborative Spanish Variant Server, que inclou exomes i genomes de 2105 espanyols no relacionats entre ells.

Dols-Icardo et al. procediren a una expansió de l’anàlisi. En aquesta fase es feren seqüenciacions pel mètode de Sanger a 22 individus, amb els encebadors 5’ GACAGTGGTGTGCATCTTGTG 3’ i 3’ GAGACATTCGCACATACCCC 5’. La mutació ARPP21 era present en 10 individus, dels quals 9 eren casos familiars d’ELA. Aquests 10 individus pertanyen a 7 famílies no relacionades entre elles. La seqüenciació exòmica posà de manifest que en aquests 10 individus no hi havia mutacions en altres 58 gens relacionats amb ELA o FTD.

Amb el programari Somalier s’analitzà el grau de parentiu dels individus inclosos en l’estudi.

Els quatre portadors de la mutació amb dades genòmiques completes compartirien un haplotip comú.

D’acord amb la Declaració de Helsinki, tots els participants donaren un consentiment informat previ a la participació en l’estudi.

Epidemiologia d’una mutació

La Rioja Baja és la part sud-oriental de La Rioja, amb una superfície de 1219,42 km². Entre el 2009 i el 2022 la població mitjana d’aquesta regió era de 43.433 habitants, dels quals 31.324 eren majors de 18 anys. La densitat de població és de 35,62 habitants per quilòmetre quadrat.

Si hom assum una incidència mitjana d’ELA d’1,4 a 2,47 casos anuals d’ELA per 100.000 habitants, hom esperaria que a la Rioja Baja se’n diagnostiquessin entre el 2009 i el 2022 entre 5 i 10 pacients. Com que els casos familiars d’ELA suposen entre un 5% i un 10% dels casos totals, a la Rioja Baja hom en diagnosticaria un cas familiar cada 12,5-50 anys.

En realitat, però, entre el 2009 i el 2022, foren visitats 15 pacients de l’àrea d’estudi que foren diagnosticats d’ELA. D’aquests quasi la meitat (7, 46,6%) tenien un historial familiar d’ELA. En aquests set pacients no es detectà cap de les mutacions conegudes que causen ELA familiar.

Així doncs, la ratio entre casos observats i esperats és de 1,5-2,6 per a l’ELA i de 7-24,5 per a l’ELA familiar.

Dels 15 pacients, 12 eren elegibles per a una anàlisi genòmica ulterior. Un dels pacients fou exclòs quan hom trobà la mutació patogènica c.3107C>G; p.Ser1036X—NM_001199397.3 en el gen NEK1. Dels altres dos pacients no hi havia mostra d’ADN.

Els 12 pacients investigats no tenien parentiu entre ells (cosa confirmada en l’estudi genètic). En 1 dels 7 pacients d’ELA esporàdica i en 3 dels 5 amb ELA familiar es trobà la mateixa mutació en el gen ARPP21: c.1586C>T; p.Pro529Leu (NM_001385486.1 o ENST00000417925.5). La predicció molecular és que aquesta mutació perjudiqui la funció de la proteïna ARPP21. La pressió selectiva contra aquesta mutació d’estima en una puntuació GERP de 6,07.

Aquesta mutació és present en tan sols 4 dels 1.384.130 cromosomes de gnomAD V.4.0.0. No és present entre els 2105 d’individus del Collaborative Spanish Variant Server.

Els quatre portadors de la mutació tenen un haplotip comú, consistent en 442 SNPs que abasten 256 Kb de la regió 35605944–35862077 del cromosoma 3. L’haplotip també és present en vuit de no-portadors de la mutació inclosos en l’estudi. La freqüència de l’haplotip en la població ibèrica d’Espanya és del 7,48%: la freqüència és encara superior entre els britànics (11,5%).

L’ampliació de l’anàlisi a membres de famílies dels portadors de la mutació i altres pacients amb ELA de la regió es va fer pel mètode de Sanger. Així es detectà la mutació en sis persones: 1 parent afectat de la família 2 i 5 casos d’ELA addicionals de 4 famílies diferents. D’aquesta manera la mutació s’ha detectat en 10 persones de 7 famílies diferents.

Dels 10 pacients amb la mutació 5 eren homes. L’edat mitjana d’aparició de la malaltia era de 59,5 ± 11,37 anys, i la durada mitjana de la malaltia era de 16 mesos. Actualment, tan sols sobreviuen 3 pacients. En 8 dels pacients l’aparició era espinal, i en 2 bulbar. En tots els pacients hi havia un fenotip clàssic, amb presència de signes motoneuronals superiors i inferiors. En 1 dels 10 pacients hi havia problemes cognitius-comportamentuals.

Dels 10 pacients, tan sols 1 no presentava historial familiar d’ELA, però fins i tot en aquest cas tenia un germà petit que havia patit demència abans dels 65 anys. En les famílies 5 i 7 també hi ha casos de demència abans del 65 anys.

Set famílies

La família 1 era la del proband II.1. El proband II.1 havia presentat paraparesi progressiva abans dels 50, amb signes motoneuronals superiors difusos. Un germà petit, II.4, havia mort d’ELA en la trentena. II.1 va morir d’insuficiència respiratòria 13 mesos després del diagnòstic.

La família 2 era la del proband III.1. El proband III.1 fou diagnosticat abans d’ELA. El precedent d’ELA era el del seu avi patern, I.1, i el de tres ties, II.2, II.6 i II.8. III.1 va morir 16 mesos després del diagnòstic. Posteriorment el seu cosí III.3 fou diagnosticat d’ELA i també porta la mutació en el gen ARPP21.

La família 3 era la del proband II.2, diagnosticat d’ELA abans dels 70 i que encara viu. Tenia un germà II.4 que havia mort d’ELA.

La família 4 era la del proband II.1, amb un ELA de 3 anys acompanyat d’alteracions comportamentuals i cognitives. Un germà petit II.2 havia estat diagnosticat de demència abans del 65 anys. Els pares havien mort abans de 60 anys. Un germà petit, II.3, no presentava la mutació ni tampoc signes de malaltia motoneuronal.

La família 5 era la del proband III.11, que va morir d’ELA a 16 mesos del diagnòstic. En la família hi havia 7 casos d’ELA.

La família 6 era la del proband III.3, que encara viu. Hi havia dos casos més d’ELA, III.2 i II.2.

La família 7 era la del proband III.3, que morí 4 mesos després del diagnòstic per insuficiència respiratòria. El seu germà III.2 havia mort d’ELA 10 anys abans. Un cosí III.5 fou diagnosticat de demència abans de 60 anys. El seu pare havia mort de càncer pancreàtic en la setantena.

Els pacients amb la mutació p.Pro529Leu tenen una supervivència mitjana de 16 mesos, notablement inferior de l’habitual. Les característiques clíniques, però, són semblants. Aquesta mutació també ha estat detectada al Regne Unit en una família afectada per ELA.

Lligams:

- Identification of a pathogenic mutation in ARPP21 in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Oriol Dols-Icardo, Álvaro Carbayo, Ivonne Jericó, Olga Blasco-Martínez, Esther Álvarez-Sánchez, Maria Angeles López Pérez, Sara Bernal, Benjamín Rodríguez-Santiago, Ivon Cusco, Janina Turon-Sans, Manuel Cabezas-Torres, Marta Caballero-Ávila, Ana Vesperinas, Laura Llansó, Inmaculada Pagola-Lorz, Laura Torné, Natalia Valle-Tamayo, Laia Muñoz, Sara Rubio-Guerra, Ignacio Illán-Gala, Elena Cortés-Vicente, Ellen Gelpi, Ricard Rojas-García. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry (2024).