dilluns, 6 de juny de 2022

Les bases lipidòmiques i genòmiques de l’aterosclerosi

Biologia integrativa: Peter J. Meikle i Eric K. Moses són els autors corresponsals d’un article aparegut avui a Nature Communications, amb Gemma Cadby de primera autora, en el que s’ofereix una anàlisi genètica exhaustiva del lipidoma humà, en la qual s’identifiquen gens associats amb l’homeostasi lipídics i vinculats a la malaltia coronària. Al capdavall, és ben sabut que el metabolisme lipídic és un dels factors del risc cardiovascular. En aquest treball, Cadby et al. han quantificat 596 metabòlits lipídics en el sèrum de 4.492 participants del Busselton Health Study. Amb aquestes dades, conduïren un estudi d’associació genòmic en el que identificaren 3.361 associacions independents entre lípids i loci genètics. De les 667 regions genòmiques que Cadby et al. posen de manifest, 479 no ho havien estat en cap report previ. Les dades de la cohort Busselton foren validades en dues cohorts addicionals. A través d’una meta-anàlisi, Cadby et al. hi afegeixen encara 70 regions genòmiques també associades amb metabòlits lipídics. Pel que fa a la malaltia arterial coronària, Cadby et al. enumeren 134 endofenotips lipídics, associats amb 186 loci genòmics. Sobre 456.000 participants del UK Biobank, Cadby et al. examinen associacions genòmiques-lipidòmiques amb l’aterosclerosi coronària: de les 53 associacions, 43 loci s’associen, si més no, a un endofenotip lipídics. Pels autors, aquesta aproximació de biologia integrativa de genòmica i metabolòmica ajuda a entendre millor l’etiologia de l’aterosclerosi i de la malaltia coronària.

Diagrama de les associacions entre gens i lípids

Lípids, proteïnes i gens

Els principis immediats de la matèria viva són els glúcids (=hidrats de carboni), els lípids (=greixos), les proteïnes i els àcids nucleics. La biologia molecular ens ensenya que la informació hereditària es troba en els àcids nucleics, la seqüència dels quals és traduïa a proteïnes, i que les proteïnes són les catalitzadores de les transformacions metabòliques de glúcids i de lípids. Els lípids tenen una funció cabdal en la compartimentació de la matèria viva, i complementen la dels glúcids en el metabolisme energètic. Existeixen milers d’espècies químiques individuals de lípids, que es poden agrupar en classes i subclasses. Si els àcids nucleics compten amb la genètica i genòmica, les proteïnes amb la proteòmica, la metabolòmica abasta sobretot glúcids i lípids. La lipidòmica seria, doncs, la fracció de la metabolòmica dedica a l’estudi integrat dels lípids.

El lipidoma té un paper central en la fisiologia. Alteracions en el metabolisme lipídic, identificades en plasma o sèrum com a dislipidèmiques, tenen conseqüències patològiques, i d’especial interès és el seu rol com a un dels principals factors de risc de la malaltia cardiovascular ateroscleròtica. Tractar la dislipidèmia és una de les dianes terapèutiques en la prevenció primària i secundària de la malaltia arterial coronària. Les analítiques de colesterol i triglicèrids associats a les lipoproteïnes de baixa densitat (LDL, “el colesterol dolent”), i la relació amb el colesterol associat a les lipoproteïnes d’alta densitat (HDL, “el colesterol bo”), dominen el panorama clínic. No obstant, les actuals tecnologies lipidòmiques ens poden fornir dades simultànies de centenars d’espècies moleculars de lípids. Com aprofitar aquesta informació? Cadby et al. consideren que els estudis d’associació genòmica poden ajudar-hi. Al capdavall, aquests mateixos estudis han identificat ja milers de variants genètiques vinculades als nivells de colesterol i de triglicèrids: alhora, aquests estudis genètics han posat de manifest vincles funcionals entre els nivells lipídics i la malaltia coronària. Hom sap que el lipidoma humà és heretable i predictiu del risc de malaltia coronària. Cadby et al., a més, assenyalen en una altra direcció: l’obtenció de dades lipidòmiques i la descripció d’endofenotips individuals poden ajudar a identificar associacions genètiques que fins ara havien passat desapercebudes.

Cadby et al. compten amb una plataforma lípidòmica capaç de mesurar cromatogràficament els nivells sanguinis de 596 substàncies lipídics de 33 classes diferents. L’han aplicada ara a una cohort australiana (Busselton Population) de 4.492 individus, fent-hi un estudi d’associació genòmica. Els loci significatius han estat validats en dues cohorts independents, i han realitzat una meta-anàlisi de tots els resultats en la literatura disponible. Els efectes genètics sobre les diferents espècies de lípids són destriats dels efectes sobre les lipoproteïnes. La meta-anàlisi els permet d’integrar les descobertes en bases de dades sobre expressió gènica, metilació d’ADN i síntesi proteica. Algunes de les associacions genètiques que identifiquen a través de gairebé mig milió de participants del UK Biobank són independents de les mesures lipídiques que es prenen en la clínica actual.

Perfil lipidòmic

Les dades de 596 espècies individuals de lípids abasten glicerofosfolípids, esfingolípids, glicerolípids, esterols i àcids grassos presents en mostres de sèrum o de plasma. La cohort d’investigació és la BHS, i les de validació són l’AIBL i l’ADNI.

L’estudi d’associació genòmica sobre els 4.492 individus eurodescendents de la BHS era, doncs, validat amb els de 670 participants d’AIBL (Australian Imaging, Biomarker, and Lifestyle) i 895 participants d’ADNI (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative), també eurodescendents.

En la cohort BHS, Cadby et al. troben 70.831 associacions significatives entre polimorfismes mononucleotídics (SNP) i metabòlits lipídics, que es poden integrar en 3.474 associacions entre SNP i classes lipídiques. Totes les classes lipídiques participen d’aquestes associacions, i el 91,1% de les espècies lipídiques individuals tenen, si més no, una associació significativa. Tots els SNPs associats es troben en equilibri de Hardy-Weinberg i són relativament comuns (només el 4% tenen freqüències al·lèliques inferiors a 0,01 i el 91% superen la freqüència de 0,05). La correcció per desequilibri de lligament permet d’identificar 2.279 associacions independents a nivell d’espècie lipídica i 132 a nivell de classe lipídica.

Un dels SNPs identificats s’associava amb 222 espècies lipídiques diferents. Els SNPs amb associacions múltiples es trobaven en regions genòmiques que ja se saben implicades en la regulació lipídica, com és el cas de FADS1/FADS2/FADS3, APOE i LIPC. L’associació més potent és entre la fosfatidilcolina i rs174564 (polimorfisme del gen FADS2).

L’ajustament de les associacions a través dels lípids clínics

Quan l’estudi d’associació es fa amb un ajustament per la clínica lipídica (basada en el colesterol total, el colesterol HDL i els triglicèrids), els valors no es modifiquen substancialment. De tota manera, l’ajustament permet Cadby et al. d’identificar 879 associacions addicionals corresponents a 387 espècies lipídiques, alhora que 726 associacions perden significància.

La validació de les associacions en les cohorts ADNI i AIBL

Cadby et al. intentaren la validació de 2.137 associacions SNP-lípid en les cohorts ADNI i AIBL. El 69,2% de les associacions mantenien la significància.

D’altra banda, la meta-anàlisi de les dades de BHS, ADNI i AIBL permeté la identificació de 5.658 noves associacions.

Implicacions d’aquesta anàlisi integrativa

L’anàlisi integrativa del lipidoma humà i de fenotips de malaltia arterial coronària permeten Cadby et al. d’identificar gens candidat de risc coronari. De les 737 regions genòmiques associades al metabolisme lipídic, 509 no havien estat descrites en estudis previs. Val a dir, que una majoria de les associacions SNP-lípids no actuen a través dels paràmetres clínics habituals.

Cadby et al. identifiquen 134 espècies lipídiques associades amb la malaltia coronària. D’aquesta manera poden definir endofenotips potencials per a la malaltia coronària i aplicar-los a la identificació de gens addicionals de susceptibilitat: en resulten 32 regions genòmiques.

En estudiar aquestes associacions en 456.000 individus del UK Biobank, resulten 53 loci associats a la malaltia coronària. D’aquests 53 loci, 43 s’associen, si més no, amb 1 de les 134 espècies lipídiques. Genòmica i lipidòmica s’ajuden mútuament en identificar el rol d’esfingolípids, lipases, etc., en un terreny que semblava restringit al colesterol i als triglicèrids.

Lligams:

- Comprehensive genetic analysis of the human lipidome identifies loci associated with lipid homeostasis with links to coronary artery disease. Gemma Cadby, Corey Giles, Phillip E. Melton, Kevin Huynh, Natalie A. Mellett, Thy Duong, Anh Nguyen, Michelle Cinel, Alex Smith, Gavriel Olshansky, Tingting Wang, Marta Brozynska, Mike Inouye, Nina S. McCarthy, Amir Ariff, Joseph Hung, Jennie Hui, John Beilby, Marie-Pierre Dubé, Gerald F. Watts, Sonia Shah, Naomi R. Wray, Wei Ling Florence Lim, Pratishtha Chatterjee, Ian Martins, Simon M. Laws, Tenielle Porter, Michael Vacher, Ashley I. Bush, Christopher C. Rowe, Victor L. Villemagne, David Ames, Colin L. Masters, Kevin Taddei, Matthias Arnold, Gabi Kastenmüller, Kwangsik Nho, Andrew J. Saykin, Xianlin Han, Rima Kaddurah-Daouk, Ralph N. Martins, John Blangero, Peter J. Meikle & Eric K. Moses. Nature Communications 13: 3124 (2022).

- Baker Heart and Diabetes Institute Metabolomics Laboratory Portal.

- Busselton Population Medical Research Institute (BPMRI).

- UK Biobank.