Farmacologia: Sota l’acròstic CRAB hom fa referència a les soques de Acinetobacter baumannii que són resistents als antibiòtics beta-lactàmics de la classe dels carbapenems. Aquest bacteri és considerat un patogen emergent a escala global bo i més quan hom disposa de poques opcions de tractament. Caldria el desenvolupament d’una nova classe d’antibiòtics per fer-hi front, cosa que no s’ha esdevingut per a aquest bacteri des de fa mig segle. Per això la premsa s’ha fet ressò d’una recerca coordinada per Michael A. Lobritz i Kenneth A. Bradley, i que avui apareix en forma d’un article a la revista Nature, amb Claudia Zampaloni com a primera autora. Zampaloni et al. reporten la identificació i optimització d’antibiòtics peptídics macrocíclics lligats (MCP) amb una activitat antibacteriana potent contra CRAB. Aquesta nova classe d’antibiòtics actua contra la paret cel·lular bacteriana com ho fan els antibiòtics beta-lactàmics, però ho fa a través del blocatge del transport de lipopolisacàrid des de la membrana interna a la membrana exterior. Concretament inhibeixen el complex LptB2FGC essencial per a la deposició del lipopolisacàrid que ha de formar la paret cel·lular. Zampaloni et al. expliquen que un membre d’aquesta classe d’antibiòtics MCP, RG6006, designat com a zosurabalpina, és un candidat clínic capaç de combatre soques de CRAB altament resistents aïllades de pacients. Ho han comprovat tant en models in vitro com en ratolins. Més enllà de si aquest candidat o altres membres d’aquesta classe arriben a la pràctica clínica, Zampaloni et al. consideren important haver demostrat que LptB2FGC pot constituir una diana terapèutica en el tractament d’infeccions invasives per CRAB.
La zosurabalpina té un efecte bactericida a través de la inhibició del transportador de lipopolisacàrid LptB2FGC
La necessitat de nous antibiòtics
Fa vuit dècades escasses que els antibiòtics aparegueren en la pràctica mèdica. Són considerats amb justícia un dels fonaments de l’atenció sanitària moderna, i sense ells no hi hauria hagut avenços en matèria de transplantaments o de tractaments oncològics. Però els tractaments amb antibiòtics també actuen com una pressió selectiva sobre els patògens infecciosos de forma que hi promouen l’augment de bacteris resistents a antibiòtics. Les resistències bacterianes són considerades una pandèmia silenciosa que cada any augmenta en termes de morbilitat i mortalitat. Això és especialment cert pel que fa a bacteris gramnegatius, i en el cas d’Acinetobacteri baumannii les formes resistents a antibiòtics constitueixen una amenaça crítica i urgent.
A. baumannii és l’espècie més freqüent del complex A. baumannii-calcoaceticus (ABC), integrat per patògens bacterians oportunistes que provoquen infeccions invasives en pacients hospitalitzats i/o amb malalties crítiques. Són responsables d’una bona part de la pneumònia nosocomial i d’infeccions nosocomials sanguínies. Els CRAB són les variants d’A. baumannii que no responen a carbapenems, i de fet han deixat obsoleta aquesta classe d’antibiòtics. Hom ha hagut de recórrer a alternatives com antibiòtics de la classe de la polimixina, o a nous antibiòtics beta-lactàmics com cefiderocol o durlobactam; o fins i tot a còctels experimentals de bacteriòfags. Tot i amb tot, la mortalitat per infeccions invasives CRAB és del 40% al 60%.
Zampaloni et al. han identificat i optimitzat els MCPs lligats, una nova classe d’antibiòtics, i d’aquests han seleccionat un candidat clínic, la zosurabalpina. Aquests MCPs actuen sobre la maquinària de transport del lipopolisacàrid (LPS), cosa que no fa cap antibiòtic clínic adreçat a Acinetobacter. La selecció de la zosurabalpina es basà en propietats antibacterianes i farmacococinètiques in vitro que s’han confirmat en models animals d’infecció per A. baumannii d’ampli espectre de resistències.
L’aplicació de MCPs contra A. baumannii
Un total de 44.985 pèptids macrocíclics (MCPs) procedents de Tranzyme Pharma foren assajats contra una col·lecció de soques bacterianes patògenes. Un grup de compostos amb activitat bacteriana compartien una subunitat tripeptídica (L-ornitina-L-ornitina-L-N-metiltriptòfa) i un lligam difenilsulfur que tancava l’anell. Entre aquests compostos RO7036668 tenia una concentració inhibitòria mínima de 4 mg/L contra A. baumannii ATCC 19606; alhora no era gens efectiu contra altres bacteris gramnegatius, i ben poc contra bacteris grampositius i llevats. RO7036668 no tenia propietats citotòxiques. En substituir la L-ornitina central amb una L-lisina i fer modificacions en l’anell benzènic s’obtingué el compost RO7075573, que era entre 4 i 64 vegades més potent que RO7036668 contra un panell de soques de A. baumannii.
A través del perfil de l’activitat antibacteriana de RO7075573 i d’altres MCPs, comparat amb el d’altres antibiòtics, Zampaloni et al. sospitaren que eren davant d’una nova diana.
En un model d’infecció subcutània de ratolins amb la soca CRAB ACC00535, RO7075573 era capaç d’induir una protecció completa front la sèpsia letal. En un model de ratolins neutropènics, RO7075573 era capaç de reduir la càrrega bacteriana.
La tolerabilitat de RO7075573
Administrat a rates RO7075573 provocava reaccions adverses en forma de caiguda de paràmetres lipídics degut a una agregació de vesícules de lipoproteïna.
Zampaloni et al. desenvoluparen una segona generació zwitteriònica de MCPs que no era tan lipofílica. El membre més prometedor d’aquesta segona generació rebria el nom de zosurabalpina: combinava una potent activitat contra A. baumannii multiresistent amb una baixa capacitat de precipitació de plasma.
El mecanisme d’acció
A través de l’estudi de mutants espontanis de A. baumannii, Zampaloni et al. aprofundiren en el mecanisme d’acció de la zosurabalpina. En un morbidostat seleccionaven mutacions que conferien una major resistència a la zosurabalpina. Aquestes mutacions afectaven gens implicats en la biosíntesi i transport de LPS: LptF i LptG. Els productes d’aquests gens són proteïnes del complex LptB2FGC.
Seran els assaigs clínics en humans ja en marxa els que determinaran el potencial de la zosurabalpina com a antibiòtic front les infeccions invasives per CRAB.
Lligams:
- A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter. Claudia Zampaloni, Patrizio Mattei, Konrad Bleicher, Lotte Winther, Claudia Thäte, Christian Bucher, Jean-Michel Adam, Alexander Alanine, Kurt E. Amrein, Vadim Baidin, Christoph Bieniossek, Caterina Bissantz, Franziska Boess, Carina Cantrill, Thomas Clairfeuille, Fabian Dey, Patrick Di Giorgio, Pauline du Castel, David Dylus, Pawel Dzygiel, Antonio Felici, Fernando García-Alcalde, Andreas Haldimann, Matthew Leipner, Semen Leyn, Séverine Louvel, Pauline Misson, Andrei Osterman, Karanbir Pahil, Sébastien Rigo, Adrian Schäublin, Sebastian Scharf, Petra Schmitz, Theodor Stoll, Andrej Trauner, Sannah Zoffmann, Daniel Kahne, John A. T. Young, Michael A. Lobritz & Kenneth A. Bradley. Nature (2024).
Cap comentari:
Publica un comentari a l'entrada