El desenvolupament preclínic d’una teràpia amb ARN de transferència contra la fibrosi cística

Biomedicina: Ahir es publicava a la revista Science un article en el que Chen et al. mostraven en models preclínics l’administració no-viral d’ARN de transferència modificat químicament capaç de rescatar mutacions sense sentit responsables de la fibrosi cística. Les mutacions sense sentit consisteixen en la introducció d’un codó (=triplet) de terminació prematura (PTC) en l’ARN missatger d’un gen: això impedeix la producció de la proteïna completa. Vora l’11% te les malalties genètiques humanes es deuen a una mutació sense sentit. Què s’hi pot fer? L’edició gènica seria una alternativa, però presenta problemes quant a l’administració, la immunogenicitat, efectes laterals, eficàcia o toxicitat. Els ARNs de transferència supressors no passa per aquesta via. Un ARN de transferència es caracteritza per un anticodó. Els ARN de transferència amb anticodons stop no transfereixen aminoàcid i així tallen la cadena polipeptídica naixent. Un ARN de transferència modificat podria llegir per damunt d’un PTC: la síntesi de proteïna seria restaurada sense alterar el genoma. És, doncs, una teràpia reversible, que actua a nivell transcripcional, amb una activitat focalitzada i aplicable a diferents malalties genètiques que comparteixin el mateix PTC. Ara bé, cal garantir que sigui una teràpia eficaç, que no activi el sistema immunitari, que tingui una certa persistència funcional i que arribi als teixits diana. Es tracta, al capdavall, d’una modificació d’ARN, i cal considerar el seu impacte en termes d’estabilitat, traducció, immunogenicitat i capacitat terapèutica. Ja en condicions fisiològiques, els ARNt madurs endògens passen per tot un procés de plegament, estabilització, aminoacilació i interacció amb la maquinària traduccional del ribosoma. D’altra banda, cal disposar d’un vehicle adient que transporti l’ARNt supressor als teixits rellevants. Chen et al. opten per una gran nanopartícula lipídica. L’apliquen en models preclínics de fibrosi cística, amb la mirada posada en la restauració de la funció del regulador de la conductància transmembrana CFTR. Especialment rellevant és la incorporació de la N1-metiladenosina (m1A) en la posició 57 o 58 d’un sup-tRNA d’arginina: això millora la supressió de PTCs, l’aminoacilació, la persistència funcional, la tolerància immune innata. També ho és la identificació de TTP-3 com a nanopartícula lipídica. En un model de ratolí l’administració intratraqueal de TTP-3 fa arribar els sup-tRNAs a l’epiteli de les vies aèries. En un model d’organoides intestinals de ratolí CFTR R553X, la teràpia millora l’inflament dependent de CFTR. Chen et al. confien en el futur de la medicina basada en ARN de transferència.

Chen et al. han investigat una teràpia contra la mutació més freqüent en els casos de fibrosi cística. Aquesta és una mutació ‘sense sentit’ en tant que introdueix un codó de terminació prematura en l’ARN missatger del gen corresponent. La teràpia en qüestió és fonamenta en un ARN de transferència supressor, l’anticodó del qual permet llegir més enllà del codó de stop. Nanopartícules lipídiques no-virals permetrien l’arribada de l’ARNt al pulmó, on promourien la síntesi de la proteïna CFTR.

Lligams:

- Nonviral delivery of chemically modified tRNA rescues nonsense mutations in cystic fibrosis. Jingan Chen, Muye Zhou, Songtao Dong, Fanglin Gong, Rasangi Tennakoon, Breanna Y. Seto, Ziyan Rachel Chen, Zhichang Peter Zhou, Jingyi Pan, Yue Xu, Sijin Luozhong, Colette Maya Macarios, Santiago Tijaro-Bulla, Tanja Gonska, Jim Hu, Haissi Cui, Bowen Li. Science 393: 6814 (2026).