Un càlcul del risc genètic de patir la malaltia d’Alzheimer d’acord amb 75 loci

Genètica humana: Céline Bellenguez i Jean-Charles Lambert, del grup de recerca de Déterminants moléculaires de la maladie d’Alzheimer et síndromes apparentés de l’Institut Pasteur de Lille, són els autors corresponsals d’un article aparegut ahir a la revista Nature Genetics en el que s’aporten noves dades sobre etiologia genètica d’aquestes demències. Bellenguez et al. consideren que la caracterització del paisatge genètic de la malaltia d’Alzheimer (AD) i demències relacionades (ADD) contribueix a una comprensió dels processos fisiopatològics subjacents. Aporten en aquest sentit un estudi d’associació de tot el genoma en dues fases a partir de 111.326 casos clínicament diagnosticats de malaltia d’Alzheimer i 677.663 controls. En aquest estudi troben 75 loci de risc, dels quals 42 no havien estat identificats en investigacions prèvies. Les anàlisi d’enriquiment de vies metabòliques indiquen, com han fet estudis previs, la implicació de les vies de les proteïnes amiloide i tau, i de la micròglia (les cèl·lules no-neuronals del sistema nerviós). Els 42 loci esmentats els han permès d’identificar 31 gens que indicarien altres processos implicats en l’Alzheimer i que fins ara havien passat desapercebuts: la via de senyalització del TNFα, el complex d’ensamblatge de la cadena lineal d’ubiqüitina, etc. De tot plegat en resulta una nova puntuació de risc genètic associat bé amb el risc de patir en el futur la malaltia d’Alzheimer, o bé amb la progressió des d’una afectació cognitiva lleu a la demència. En aquesta puntuació la diferència entre les persones situades en el decil inferior i les situades en el decil superior comporta un augment del 90% en el risc per a les darreres.

L’estudi d’associació de tot el genoma ha permès Bellenguez et al. d’identificar 42 loci significants que abans no havien estat associats amb el risc genètic de l’Alzheimer. Mitjançant un mètode de priorització d’aquests 42 loci destrien un total de 55 gens d’interès

L’heretabilitat de la malaltia d’Alzheimer

La malaltia d’Alzheimer és la forma més comuna (60-70%) de demència, afectant 50 milions de persones a tot el món. L’heretabilitat, és a dir la fracció de la variació entre tindre’n o no tindre’n deguda a factors genètics, se situa, segons les estimacions, entre un 60% i un 80%. És comprensible que els genetistes s’esforcin per escatir quin són els gens responsables d’aquesta alta heretabilitat. Aquest coneixement genètic, a més, contribueix a entendre els processos fisiopatològics que hi ha al darrera de la malaltia d’Alzheimer, amb les consegüents aplicacions en el pronòstic i el diagnòstic, i en la identificació de noves dianes terapèutiques. Les modernes tècniques genòmiques han permès identificar el rol de gens que haurien passat desapercebuts a través de les eines de la genètica clàssica.

Una meta-anàlisi d’estudis d’associació genòmica

Els estudis d’associació de tot el genoma (GWASs) són un dels instruments preferits per trobar la base genètica concreta de la variabilitat heretable de trets complexos. L’European Alzheimer & Dementia Biobank (EADB) és un consorci que aplega diversos GWAS europeus dedicats a l’estudi de la malaltia d’Alzheimer. Bellenguez et al. aprofiten aquesta col·laboració per derivar una nova base de dades de 20.464 casos clínicament diagnosticats de malaltia d’Alzheimer i 22.244 controls, procedents d’un total de quinze països europeus. Els resultats corresponents han estat meta-analitzats amb la base de dades del UK Biobank, en la qual els voluntaris inscrits havien de respondre si els seus pares havien tingut o tenien demència.

En la primera etapa de l’EADB, la de la meta-anàlisi de GWAS, es contemplaven 39.106 casos diagnosticats de malaltia d’Alzheimer, 46.828 casos de demència referida pels fills i 401.577 controls. Després d’un control de qualitat de les dades, emergien 21.101.114 variants. D’aquestes variants se seleccionaren les que presentaven una associació estatísticament significativa amb la malaltia (P<1·10^-5). Al voltant de cadascuna d’aquestes variants significatives es definiren regions gèniques, amb cura de no superposar-les, i excloent-hi la regió corresponent al gen de l’APOE (el gen de l’apolipoproteïna E, factor gènic ben conegut de la malaltia d’Alzheimer).

En l’etapa II de l’EADB s’examinaven totes les variants en una mostra procedent dels consorcis ADGC, FinnGen i CHARGE, consistent en 25.392 casos d’Alzheimer i 276.086 controls. En aquest cas es consideraven significatius els senyals associats (P ≤ 0.05) que presentaven la mateixa direcció d’associació en les etapes I i II de l’estudi, i s’associaven amb risc d’ADD amb una P ≤ 5 × 10⁻⁸.

De l’etapa II resultava la definició de 39 senyals de 33 loci que ja apareixien en estudis anteriors com a associats al risc de desenvolupar una demència relacionada amb l’Alzheimer. Addicionalment, s’identificaven 42 loci que no apareixien en la bibliografia, dels quals 17 derivaven directament de l’etapa I i 25 havien estat identificats en l’etapa II. Val a dir, que d’aquests 42 loci, n’hi ha nou (APP, CCDC6, GRN, LILRB2, NCK2, TNIP1, TMEM106B, TSPAN14 i SHARPIN) que han aparegut en estudis fets en paral·lel sobre les mateixes dades.

Bellenguez et al. han estudiat amb especial detall el locus HLA (antígen leucocitari humà).

La comparació amb altres malalties neurodegeneratives

Bellenguez et al. han comprovat l’associació de les principals variants dels 42 loci referits amb el risc de desenvolupar altres malalties neurodegeneratives. Val a dir, que entre aquests loci hi ha dos associats a la malaltia de Parkinson (IDUA i CTSB), dos associats a la demència frontotemporal (TMEM106B i GRN) i un a l’esclerosi lateral amiotròfica (TNIP1).

L’anàlisi de vies metabòliques

Els resultats de l’etapa I de l’estudi serveixen de base a una anàlisi d’enriquiment de vies. Aquesta anàlisi identifica 93 conjunts de gens estatísticament significatius per a l’associació amb l’Alzheimer. Com és d’esperar, els conjunts més significatius són els relacionats amb la proteïna amiloide i la proteïna tau: al capdavall, la malaltia d’Alzheimer ha estat definida com una proteïnopatia d’acumulació d’aquests dos components en particular.

Un altre conjunt de gens significatiu es relaciona amb els lípids: cal no oblidar que un dels factors genètics més robustament associats al risc de la malaltia d’Alzheimer és una variant de l’apolipoproteïna E4.

Un altre conjunt de gens rellevant es relaciona amb l’endocitosi i la immunitat. En la fisiopatologia de l’Alzheimer és ben coneguda la implicació dels processos d’activació de macròfags i de cèl·lules de la micròglia.

Si hom limita l’anàlisi als casos clínicament diagnosticats d’Alzheimer, el nombre de conjunts de gens significatius baixa de 93 a 54. D’aquests 54, n’hi ha 33 que són significatius ja en l’etapa I de l’estudi.

Anàlisi d’enriquiment d’expressió a través de l’Allen Brain Atlas

L’Atles Cerebral Allen ofereix dades d’expressió gènica de 49.495 nuclis cel·lulars de 8 cervells humans. Bellenguez et al. analitzen l’expressió dels 42 loci referits en aquest atles, i troben que tan sols l’expressió microglial assoleix un nivell alt de significància. Una major expressió microglial d’aquests gens es correspondria a una associació més significativa amb la demència relacionada amb l’Alzheimer. Aquest rol de la micròglia també es posa de manifest emprant una base de dades semblant de ratolí.

Els senyals rellevants es troben associats directament amb processos d’endocitosi. Cal pensar, doncs, en la participació de la funció fagocítica de la micròglia. L’anàlisi bioinformàtica assenyala una interacció entre l’endocitosi i la regulació del procés de catabòlic de la proteïna precursora de l’amiloide (APP).

La priorització de gens

Bellenguez et al. apliquen una metodologia de priorització per identificar els gens responsables de l’associació d’aquests 42 loci amb la malaltia d’Alzheimer. Tenen en compte quins gens podrien ser-hi afectats en termes d’epigenètica (metilació i acetilació d’histones), expressió gènica, splicing, expressió proteica. Utilitzen catàlegs sobre les regions cerebrals, teixits i tipus cel·lulars rellevants per a la malaltia d’Alzheimer.

Per a cadascun dels 42 loci es considera una regió gènica de 2 Mb (1 Mb amunt i 1 Mb avall). La priorització resultant identifica 55 gens, dels quals hi ha 31 que tindrien alta probabilitat d’ésser la causa de l’associació. D’aquests 31 gens, n’hi ha 25 que serien els únics gens prioritzats per al locus corresponent. En 5 loci (L10, L12, L13, L14 i L32) no es troben gens prioritzats.

El loci L18 inclou com a variant rs76928645. Aquest polimorfisme es troba en una regió intergènica, situada a més de 100 kb dels dos gens codificadors de proteïnes més propers, SEC61G i EGFR. L’anàlisi de priorització indicaria que l’EGFR seria l’únic gen de risc. La variant rs76928645 tindria un rol regulador sobre l’expressió d’EGFR.

El loci L23 sembla vinculat al gen TSPAN14. En aquest cas la variant actuaria a través d’un splicing alternatiu.

Les interaccions proteiques implicades

Bellenguez et al. utilitzen STRING v11 per analitzar les interaccions proteïna-proteïna dels productes gènics seleccionats. En termes d’interactoma, les proteïnes seleccionades semblen molt més vinculades que no pas hom esperaria si haguessin estat seleccionades a l’atzar. En particular són rellevants les interaccions vinculades al sistema immune, com és ara la regulació de la via de senyalització del TNFα. També hi ha una interacció vinculada al complex d’ensamblatge de la cadena d’ubiqüitina lineal (LUBAC), amb participació de SHARPIN i RBCK1. La LUBAC, alhora, és un dels principals reguladors de la via de senyalització del TNFα. La funció de LUBAC és regulada per l’OTULIN.

La puntuació de risc genètic (GRS)

A partir de les 83 variants trobades, bo i excloent-hi l’APOE, Bellenguez et al. elaboren una escala de risc genètic (GRS). La GRS s’associa efectivament amb la malaltia d’Alzheimer, així com amb la progressió des de les formes lleus fins a la demència.

Aquesta GRS integra variants de 75 loci independents. Un d’aquests loci seria vinculat a ADAM17, el gen d’una alfa-secretasa que participaria en la via no-amiloidogènica del metabolisme de l’APP. També modularien el metabolisme de l’APP els productes gènics d’ICA1L, DGKQ, ICA1, DOC2A, WDR81 i LIME1. Bona part dels gens seleccionats (RHOH, BLNK, SIGLEC11, LILRB2 i RASGE1FC) són expressats principalment per la micròglia. En resum, els gens seleccionats reforcen la idea del rol dels autofagosomes i dels inflamosomes en la fisiopatologia de l’Alzheimer. Alguns dels processos subjacents no són exclusius de l’Azheimer sinó compartits amb altres malalties neurodegeneratives.

Lligams:

- New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias. Céline Bellenguez, Fahri Küçükali, Iris E. Jansen, Luca Kleineidam, Sonia Moreno-Grau, Najaf Amin, Adam C. Naj, Rafael Campos-Martin, Benjamin Grenier-Boley, Victor Andrade, Peter A. Holmans, Anne Boland, Vincent Damotte, Sven J. van der Lee, Marcos R. Costa, Teemu Kuulasmaa, Qiong Yang, Itziar de Rojas, Joshua C. Bis, Amber Yaqub, Ivana Prokic, Julien Chapuis, Shahzad Ahmad, Vilmantas Giedraitis, Dag Aarsland, Pablo Garcia-Gonzalez, Carla Abdelnour, Emilio Alarcón-Martín, Daniel Alcolea, Montserrat Alegret, Ignacio Alvarez, Victoria Álvarez, Nicola J. Armstrong, Anthoula Tsolaki, Carmen Antúnez, Ildebrando Appollonio, Marina Arcaro, Silvana Archetti, Alfonso Arias Pastor, Beatrice Arosio, Lavinia Athanasiu, Henri Bailly, Nerisa Banaj, Miquel Baquero, Sandra Barral, Alexa Beiser, Ana Belén Pastor, Jennifer E. Below, Penelope Benchek, Luisa Benussi, Claudine Berr, Céline Besse, Valentina Bessi, Giuliano Binetti, Alessandra Bizarro, Rafael Blesa, Mercè Boada, Eric Boerwinkle, Barbara Borroni, Silvia Boschi, Paola Bossù, Geir Bråthen, Jan Bressler, Catherine Bresner, Henry Brodaty, Keeley J. Brookes, Luis Ignacio Brusco, Dolores Buiza-Rueda, Katharina Bûrger, Vanessa Burholt, William S. Bush, Miguel Calero, Laura B. Cantwell, Geneviève Chene, Jaeyoon Chung, Michael L. Cuccaro, Ángel Carracedo, Roberta Cecchetti, Laura Cervera-Carles, Camille Charbonnier, Hung-Hsin Chen, Caterina Chillotti, Simona Ciccone, Jurgen A. H. R. Claassen, Christopher Clark, Elisa Conti, Anaïs Corma-Gómez, Emanuele Costantini, Carlo Custodero, Delphine Daian, Maria Carolina Dalmasso, Antonio Daniele, Efthimios Dardiotis, Jean-François Dartigues, Peter Paul de Deyn, Katia de Paiva Lopes, Lot D. de Witte, Stéphanie Debette, Jürgen Deckert, Teodoro del Ser, Nicola Denning, Anita DeStefano, Martin Dichgans, Janine Diehl-Schmid, Mónica Diez-Fairen, Paolo Dionigi Rossi, Srdjan Djurovic, Emmanuelle Duron, Emrah Düzel, Carole Dufouil, Gudny Eiriksdottir, Sebastiaan Engelborghs, Valentina Escott-Price, Ana Espinosa, Michael Ewers, Kelley M. Faber, Tagliavini Fabrizio, Sune Fallgaard Nielsen, David W. Fardo, Lucia Farotti, Chiara Fenoglio, Marta Fernández-Fuertes, Raffaele Ferrari, Catarina B. Ferreira, Evelyn Ferri, Bertrand Fin, Peter Fischer, Tormod Fladby, Klaus Fließbach, Bernard Fongang, Myriam Fornage, Juan Fortea, Tatiana M. Foroud, Silvia Fostinelli, Nick C. Fox, Emlio Franco-Macías, María J. Bullido, Ana Frank-García, Lutz Froelich, Brian Fulton-Howard, Daniela Galimberti, Jose Maria García-Alberca, Pablo García-González, Sebastian Garcia-Madrona, Guillermo Garcia-Ribas, Roberta Ghidoni, Ina Giegling, Giaccone Giorgio, Alison M. Goate, Oliver Goldhardt, Duber Gomez-Fonseca, Antonio González-Pérez, Caroline Graff, Giulia Grande, Emma Green, Timo Grimmer, Edna Grünblatt, Michelle Grunin, Vilmundur Gudnason, Tamar Guetta-Baranes, Annakaisa Haapasalo, Georgios Hadjigeorgiou, Jonathan L. Haines, Kara L. Hamilton-Nelson, Harald Hampel, Olivier Hanon, John Hardy, Annette M. Hartmann, Lucrezia Hausner, Janet Harwood, Stefanie Heilmann-Heimbach, Seppo Helisalmi, Michael T. Heneka, Isabel Hernández, Martin J. Herrmann, Per Hoffmann, Clive Holmes, Henne Holstege, Raquel Huerto Vilas, Marc Hulsman, Jack Humphrey, Geert Jan Biessels, Xueqiu Jian, Charlotte Johansson, Gyungah R. Jun, Yuriko Kastumata, John Kauwe, Patrick G. Kehoe, Lena Kilander, Anne Kinhult Ståhlbom, Miia Kivipelto, Anne Koivisto, Johannes Kornhuber, Mary H. Kosmidis, Walter A. Kukull, Pavel P. Kuksa, Brian W. Kunkle, Amanda B. Kuzma, Carmen Lage, Erika J. Laukka, Lenore Launer, Alessandra Lauria, Chien-Yueh Lee, Jenni Lehtisalo, Ondrej Lerch, Alberto Lleó, William Longstreth Jr, Oscar Lopez, Adolfo Lopez de Munain, Seth Love, Malin Löwemark, Lauren Luckcuck, Kathryn L. Lunetta, Yiyi Ma, Juan Macías, Catherine A. MacLeod, Wolfgang Maier, Francesca Mangialasche, Marco Spallazzi, Marta Marquié, Rachel Marshall, Eden R. Martin, Angel Martín Montes, Carmen Martínez Rodríguez, Carlo Masullo, Richard Mayeux, Simon Mead, Patrizia Mecocci, Miguel Medina, Alun Meggy, Shima Mehrabian, Silvia Mendoza, Manuel Menéndez-González, Pablo Mir, Susanne Moebus, Merel Mol, Laura Molina-Porcel, Laura Montrreal, Laura Morelli, Fermin Moreno, Kevin Morgan, Thomas Mosley, Markus M. Nöthen, Carolina Muchnik, Shubhabrata Mukherjee, Benedetta Nacmias, Tiia Ngandu, Gael Nicolas, Børge G. Nordestgaard, Robert Olaso, Adelina Orellana, Michela Orsini, Gemma Ortega, Alessandro Padovani, Caffarra Paolo, Goran Papenberg, Lucilla Parnetti, Florence Pasquier, Pau Pastor, Gina Peloso, Alba Pérez-Cordón, Jordi Pérez-Tur, Pierre Pericard, Oliver Peters, Yolande A. L. Pijnenburg, Juan A. Pineda, Gerard Piñol-Ripoll, Claudia Pisanu, Thomas Polak, Julius Popp, Danielle Posthuma, Josef Priller, Raquel Puerta, Olivier Quenez, Inés Quintela, Jesper Qvist Thomassen, Alberto Rábano, Innocenzo Rainero, Farid Rajabli, Inez Ramakers, Luis M. Real, Marcel J. T. Reinders, Christiane Reitz, Dolly Reyes-Dumeyer, Perry Ridge, Steffi Riedel-Heller, Peter Riederer, Natalia Roberto, Eloy Rodriguez-Rodriguez, Arvid Rongve, Irene Rosas Allende, Maitée Rosende-Roca, Jose Luis Royo, Elisa Rubino, Dan Rujescu, María Eugenia Sáez, Paraskevi Sakka, Ingvild Saltvedt, Ángela Sanabria, María Bernal Sánchez-Arjona, Florentino Sanchez-Garcia, Pascual Sánchez Juan, Raquel Sánchez-Valle, Sigrid B. Sando, Chloé Sarnowski, Claudia L. Satizabal, Michela Scamosci, Nikolaos Scarmeas, Elio Scarpini, Philip Scheltens, Norbert Scherbaum, Martin Scherer, Matthias Schmid, Anja Schneider, Jonathan M. Schott, Geir Selbæk, Davide Seripa, Manuel Serrano, Jin Sha, Alexey A. Shadrin, Olivia Skrobot, Susan Slifer, Gijsje J. L. Snijders, Hilkka Soininen, Vincenzo Solfrizzi, Alina Solomon, Yeunjoo Song, Sandro Sorbi, Oscar Sotolongo-Grau, Gianfranco Spalletta, Annika Spottke, Alessio Squassina, Eystein Stordal, Juan Pablo Tartan, Lluís Tárraga, Niccolo Tesí, Anbupalam Thalamuthu, Tegos Thomas, Giuseppe Tosto, Latchezar Traykov, Lucio Tremolizzo, Anne Tybjærg-Hansen, Andre Uitterlinden, Abbe Ullgren, Ingun Ulstein, Sergi Valero, Otto Valladares, Christine Van Broeckhoven, Jeffery Vance, Badri N. Vardarajan, Aad van der Lugt, Jasper Van Dongen, Jeroen van Rooij, John van Swieten, Rik Vandenberghe, Frans Verhey, Jean-Sébastien Vidal, Jonathan Vogelgsang, Martin Vyhnalek, Michael Wagner, David Wallon, Li-San Wang, Ruiqi Wang, Leonie Weinhold, Jens Wiltfang, Gill Windle, Bob Woods, Mary Yannakoulia, Habil Zare, Yi Zhao, Xiaoling Zhang, Congcong Zhu, Miren Zulaica, EADB, GR@ACE, DEGESCO, EADI, GERAD, Demgene, FinnGen, ADGC, CHARGE, Lindsay A. Farrer, Bruce M. Psaty, Mohsen Ghanbari, Towfique Raj, Perminder Sachdev, Karen Mather, Frank Jessen, M. Arfan Ikram, Alexandre de Mendonça, Jakub Hort, Magda Tsolaki, Margaret A. Pericak-Vance, Philippe Amouyel, Julie Williams, Ruth Frikke-Schmidt, Jordi Clarimon, Jean-François Deleuze, Giacomina Rossi, Sudha Seshadri, Ole A. Andreassen, Martin Ingelsson, Mikko Hiltunen, Kristel Sleegers, Gerard D. Schellenberg, Cornelia M. van Duijn, Rebecca Sims, Wiesje M. van der Flier, Agustín Ruiz, Alfredo Ramirez & Jean-Charles Lambert. Nature Genetics (2022).

- Els nivells plasmàtics i cerebrospinals de GFAP com a marcador d’Alzheimer (octubre del 2021).