La tolerància immune perifèrica (Brunkow, Ramsdell, Sakaguchi; Premi Nobel de Fisiologia 2025)

Immunologia: L’Assemblea Nobel de l’Institut Karolinska ha anunciat avui la concessió del Premi Nobel de Fisiologia o Medicina 2025 a Mary Brunkow, Fred Ramsdell i Shimon Sakaguchi «per descobertes en relació a la tolerància immune perifèrica». Els tres premiats es repartiran a parts iguals els 11 milions de corones sueques del guardó.

En el 2017 Gwilz enumerava en aquest esquema els diversos mecanismes pels quals els limfòcits T reguladors són capaços de suprimir la resposta immunitària

Mary Brunkow

Mary E. Brunkow (*1961) es doctorà en biologia molecular a la Princeton University el 1991 amb una tesi sobre l’expressió i funció del gen H19 en ratolins transgènics supervisada per Shirley Marie Tilghman (*1946). Fou després investigadora per a Celltech R&D a Bothell (Washington). Actualment treballa en la gestió de programes de l’Institute for Systems Biology, de Seattle, amb un enfocament que combina la biologia de sistemes i la multiòmica.

Fred Ramsdell

Frederick J. Ramsdell (*1960) es graduà en biologia a la University of California, San Diego en el 1983. Es doctorà en immunologia a la University of California, Los Angeles, el 1987. Fou després investigador postdoctoral al National Institute of Health, i després treballà en companyies biotecnològiques de l’àrea de Seattle. Ha estat executiu de companyies com Darwin Molecular/Celltech, ZymoGenetics, Novo Nordisk i TyrPharma. Actualment treballa com a assessor científic de Sonoma Therapeutics, de la que és co-fundador. Des del 2016 és director de recerca del Parker Institute for Cancer Immunotherapy, de San Francisco.

Shimon Sakaguchi

坂口 志文 (*Shiga, 19.1.1951) es va doctorar en medicina (1976) i immunologia (1982) a la Universitat de Kyoto. Treballa després a l’Institut de Recerca del Centre Oncològic d’Aichi, a Nagoya. Realitzà estades postdoctorals a la Johns Hopkins University. Fou professor ajudant del Department of Immunology de l’Scripps Research Institute. De nou a Japó, el 1991 esdevingué cap del Departament d’Immunopatologia de l’Institut Metropolità de Gerontologia de Tokyo. Entre el 1998 i 2011 fou professor de l’Institut de Ciències Mèdiques de la Universitat de Kyoto, que arribà a dirigir. En el 2011 traslladà el seu laboratori a la Universitat d’Osaka, d’on és professor en el Centre de Recerca en les Fronteres de la Immunologia.

La tolerància immune perifèrica

El sistema immunitari té la capacitat de reaccionar virtualment contra qualsevol "antigen". Per això mateix resulta crucial la tolerància dels antigens propis (autoantigens) o, en general, de les substàncies exteriors necessàries o desitjables. Immunitat i tolerància són dos elements que el sistema immune ha de poder equilibrar. Si la tolerància central s'adquireix sobretot en les primeres fases de la vida en els òrgans limfoides primaris (tim, moll de l’os), la perifèrica es genera al llarg de la vida en el sistema limfàtic dels diferents teixits. Trastorns autoimmunes, al·lèrgies, etc., s’expliquen en part per una fallida d’aquests mecanismes de tolerància, alhora que alguns tumors exploten la tolerància per evadir la resposta immune. Esclarir el funcionament de la tolerància perifèrica pot ajudar a trobar tractaments per a aquestes i altres patologies.

El sistema immunitari, en gran mesura, ha evolucionat com un sistema de protecció contra microorganismes patògens. Tan important com evitar la invasió per part d’aquests microorganismes, és assegurar que la resposta no perjudiqui la funcionalitat dels propis teixits. En la generació de la tolerància immune perifèrica juguen un paper important els limfòcits T reguladors.

Fa trenta anys es coneixien relativament bé els mecanismes de tolerància immune central. En el timus, glàndula situada darrera l’estèrnum, a la part inferior del coll, hi ha una selecció dels limfòcits T (la T de timus o tim) de manera que aquells que reconeixen autoantígens són eliminats. Aquest procés de tolerància central té lloc bàsicament en els primers anys de vida, ja que en l’adult hi ha una atròfia del timus.

Sjef esquematitzava així en el 2008 el procés de maduració dels limfòcits T. Cada limfòcit T disposa d’un receptor TCR. Una mecanisme de recombinació genètica fa possible que gairebé cada clon de limfòcit T disposi d’un TCR únic, ja que existeixen 10¹⁵ combinacions possibles. La tolerància central fa que els limfòcits T portadors de TCR que reconeixen proteïnes pròpies de l’organisme siguin eliminats tan bon punt es formen en el timus.

En els anys 1980 i 1990 Sakaguchi era dels pocs que feia investigació sobre mecanismes perifèrics de tolerància immune. Aquest àmbit de treball havia quedat un xic desacreditat per recerques prèvies sobre els hipotètics limfòcits T supressors, i també per la dificultat d’interpretar experiments sobre la funció del timus en ratolí. L’extirpació del timus en ratolins nou-nats, segons el raonament habitual, havia de conduir a uns ratolins que generessin menys limfòcits T i que tinguessin un sistema immune més feble. Ara bé, quan aquesta extirpació es realitzava en ratolins de 3 dies de vida, s’esdevenia just el contrari: un sistema immune excessivament potent generava tot un ventall de malalties autoimmunes. Sakaguchi mostrà que la injecció intraperitoneal de cèl·lules de melza o timòcits procedents de ratolins normals protegia contra l’ooforitis autoimmune post-timectòmica (Sakaguchi et al., 1982).

Sakaguchi investigà el mecanisme pel qual aquests limfòcits protegien contra aquest fenomen autoimmune. Trobà que els limfòcits T responsables eren CD4+. Els limfòcits T CD4+ són considerats limfòcits T auxiliar (T helper o Th). Normalment els limfòcits T CD4+ són promotors de la resposta immunitària: de fet el mecanisme d’acció pel qual el virus de la immunodeficiència humana (VIH) produeix una síndrome d’immunodeficiència adquirida (SIDA) és per la depleció selectiva d’aquest subtipus cel·lular. Ara bé, en el model de Sakaguchi els limfòcits T CD4+ tenien un paper supressor. Després d’anys d’esforços, en el 1995 pogué demostrar que es tractava de limfòcits T CD4+ CD25+, als que designà com a limfòcits T reguladors (Sakaguchi et al., 1995). La descoberta dels limfòcits T reguladors demostrava que hi ha una classe de cèl·lules especialment dedicades a l’eliminació perifèrica de limfòcits T que reconeixen autoantígens.

En el 2001, en el marc del treball de la companyia Celltech Chiroscience sobre fàrmacs contra malalties autoimmunes, Mary Brunkow i Fred Ramsdell estudiaven un model de malaltia limfoproliferativa fatal conegut com a ratolí scurfy (=escamós). Se sabia que scurfy (sf) era un ratolí mutant recessiu lligat al cromosoma X que resultava en la letalitat dels mascles hemizigots (els portadors de la mutació sf en el seu únic cromosoma X) a 16-25 dies després de nàixer. Aquesta letalitat era deguda a una sobreproliferació de limfòcits T CD4+CD8–, acompanyada d’una extensa infiltració multiorgànica i la producció exagerada de nombroses citocines. Quelcom semblant s’havia observat en ratolins que no expressen reguladors immunes com la Ctla-4 o el Tgf-β. Brunkow et al. (2001) identificaren el gen defectiu en ratolins sf amb una combinació de mapatge genètic i físic d’alta resolució amb una anàlisi de seqüència a gran escala. La proteïna codificada per aquest gen fou designada com a Foxp3, ja que era un membre prèviament desconegut de la família de reguladors transcripcionals ‘forkhead/winged-helix’. La mutació sf alterava la pauta de lectura, conduint a una proteïna mancada del domini forkhead. Els estudis de complementació genètica mostraven que la proteïna Foxp3 (=scurfina) és essencial per a una homeòstasi immune normal. Tot plegat indicava que la tolerància perifèrica és un mecanisme imprescindible en el control del sistema immunitari.

Mutacions en Foxp3 produeixen en humans la síndrome neonatal lligada al cromosoma X amb diabetis mellitus, enteropatia i endocrinopatia (IPEX). Wildin et al. (2001) constataren que la IPEX és l’equivalent del scurfy en ratolins. En diferents pacients amb aquesta malaltia rara, trobaren quatre mutacions no-polimòrfiques. Cada mutació afectava el domini forkhead/winged-helix de la proteïna Foxp3, cosa que segurament implicava una disrupció d’interaccions crítiques d’aquesta proteïna amb seqüències d’ADN (Bennett et al., 2001).

En el 2003, Sakaguchi mostrava que el gen foxp3 té un paper clau en el desenvolupament dels limfòcits T reguladors (Hori et al., 2003). Alhora, s’esclaria el rol d’aquests limfòcits T reguladors CD4+ CD25+ FOXP3+ (Treg) com a monitors perifèrics de la presència de cèl·lules immunes que reconeixen autoantígens que haurien d’ésser tolerats (Khattri et al., 2003).

Lligams:

- Comunicat de premsa de l’Assemblea Nobel de l’Institut Karolinska.

- Study on cellular events in post-thymectomy autoimmune oophoritis in mice. II. Requirement of Lyt-1 cells in normal female mice for the prevention of oophoritis. S Sakaguchi, T Takahashi, Y Nishizuka. J. Exp. Med. 156: 1577-1586 (1982).

- Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. S Sakaguchi, N Sakaguchi, M Asano, M Itoh, M Toda. J. Immunol. 155: 1151-1164 (1995).

- X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. Robert S. Wildin, Fred Ramsdell, Jane Peake, Francesca Faravelli, Jean-Laurent Casanova, Neil Buist, Ephrat Levy-Lahad, Massimo Mazzella, Olivier Goulet, Lucia Perroni, Franca Dagna Bricarelli, Geoffrey Byrne, Mark McEuen, Sean Proll, Mark Appleby & Mary E. Brunkow. Nature Genetics 27: 18-20 (2001).

- The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Craig L. Bennett, Jacinda Christie, Fred Ramsdell, Mary E. Brunkow, Polly J. Ferguson, Luke Whitesell, Thaddeus E. Kelly, Frank T. Saulsbury, Phillip F. Chance & Hans D. Ochs. Nature Genetics 27: 20-21 (2001).

- Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Mary E. Brunkow, Eric W. Jeffery, Kathryn A. Hjerrild, Bryan Paeper, Lisa B. Clark, Sue-Ann Yasayko, J. Erby Wilkinson, David Galas, Steven F. Ziegler & Fred Ramsdell. Nature Genetics 27: 68-73 (2001).

- Control of Regulatory T Cell Development by the Transcription Factor Foxp3. Shohei Hori, Takashi Nomura, Shimon Sakaguchi. Science 299: 1057-1061 (2003).

- An essential role for Scurfin in CD4+CD25+ T regulatory cells. Roli Khattri, Tom Cox, Sue-Ann Yasayko & Fred Ramsdell. Nature Immunology 4: 337-342 (2003).