Virologia: En parlar de pandèmia, des de fa gairebé dos anys, hom pensa en primer terme en la infecció pel coronavirus SARS-CoV-2 i en la malaltia coronavírica 2019 (covid-19) que produeix. Al capdavall, en els darrers dos anys, hom calcula que han mort de covid-19 13 milions de persones. No obstant, fins i tot parlant de la covid-19, hom no pot deixar de fer esment d’una altra pandèmia, la de la infecció pel retrovirus de la immunodeficiència humana (VIH, concretament HIV-1 i HIV-2) i de la síndrome d’immunodeficiència adquirida (SIDA) que produeix. En efecte, els pacients immunodeficients per l’acció del VIH es troben en risc de patir infeccions recurrents o cronificades de SARS-CoV-2. A banda d’això, cal recordar que la SIDA ha provocat fins ara la mort de 33 milions d’anys, i cada any es contagien de VIH vora 1,5 milions de persones. La vigilància de variants és crucial en el seguiment de la pandèmia de covid-19, com han demostrat les onades degudes a les variants Alfa, Delta i Òmicron del SARS-CoV-2. També ho és en el cas del seguiment del VIH/SIDA. En aquest sentit, Chris Wymant i Christophe Fraser són els autors principals d’un article publicat aquesta setmana a la revista Science en el que es descriu la descoberta d’una variant altament virulenta del subtipus B del VIH-1 als Països Baixos. Fraser és el líder del Grup de Dinàmica de Patògens del Big Data Institute de la Universitat d’Oxford. La descoberta s’ha fet en el marc de la Cohort Observacional del VIH Athena dels Països Baixos. Wyamnt et al. han trobat que la mitjana de 109 individus amb aquesta variant presentaven quatre vegades més càrrega viral que la mitjana de 6604 individus amb altres variants del subtipus B del VIH-1. Amb aquesta càrrega viral, sense tractament, el comptatge de limfòcits T CD4+ (les cèl·lules crucials del sistema immune atacades pel VIH) cauria per sota de 350 cèl·lules/mm3) en qüestió de nou mesos després del diagnòstic. Per sota d’aquest valor, hom es troba en una infecció VIH avançada, amb greus conseqüències clíniques. Aquests 109 pacients no presenten característiques en termes d’edat, sexe, suposat mode de contagi i lloc de naixement que les persones seropositives pel VIH dels Països Baixos, de manera que cal suposar que les característiques clíniques diferencials són degudes a la variant del virus i no a factors de l’hoste. L’anàlisi de seqüència genètica indica que aquesta variant d’alta virulència hauria sorgit en els anys 1990 a través d’una mutació de novo (i no pas d’una recombinació): la mutació hauria propiciat un augment de la transmissibilitat i l’adquisició d’un mecanisme molecular de virulència poc conegut.
Els individus infectats amb la variant B altament virulent del VIH-1 (VB) presenten una clínica diferent a la d’individus afectats amb altres variants B (non-VB).
Big data en l’epidemiologia evolutiva del VIH
Christophe Fraser dirigeix el grup de Dinàmica de Patògens del Big Data Institute i és professor en el Nuffield Department of Medicine. Chris Wymant s’incorporà a aquest grup en el 2014, després d’una trajectòria en la física teòrica de partícules, per treballar en l’epidemiologia evolutiva de virus. Wymant i Fraser conceberen aquesta recerca. En la investigació participaren Wymant, François Blanquart (del grup de Microbiologia Evolutiva Quantitativa de la UFR de médecine Paris Diderot), Daniela Bezemer (de la Fundació de Monitorització del VIH d’Amsterdam), Luca Ferretti (investigador de genètica estatística i dinàmica de patògens del Big Data Institute), Peter Reiss (professor de medicina del Departament de Salut Global de la Universitat d’Amsterdam) i Fraser. Altres investigadors i membres de The Netherlands Athena HIV Observational Cohort (gestionada per la Stichting HIV Monitoring) i de The Beehive Collaboration participaren en la generació i gestió de dades. Fraser aportà el finançament a través de l’ERC Advanced Grant PBDR-339251 i la Li Ka Shing Foundation. La Stiching HIV Monitoring és finançada pel Ministeri de Salut, Benestar i Esport dels Països Baixos.
Pel que fa a conflictes d’interessos, Pia Kivelä és empleada de Kymab, una companyia de Sanofi. Huldrych F. Günthard declara els ajuts que rep de Gilead Sciences i Roche, entre d’altres.
El codi utilitzat en l’anàlisi de dades fou publicat a github el 6 de desembre del 2021. Les dades d’ATHENA són pseudonimitzades abans d’arribar a mans dels investigadors, d’acord amb el consentiment previ signat pels pacients diagnosticats d’infecció per VIH que entren en la cohort. Addicionalment, se’ls demanà un consentiment informat per participar en la seqüenciació de genoma complet del projecte BEEHIVE.
La qüestió de l’emergència de variants víriques més virulentes ha estat objecte de treball teòric. La constitució del llinatge B.1.617.2 de SARS-CoV-2 en la variant Delta, més transmissible i virulenta que les variants anteriors és un dels pocs exemples que ha estat seguit a la pràctica. La selecció natural actua sobre la transmissió del virus més que no pas sobre la virulència, i això ha donat peu a la idea que hi ha una selecció antagonista que condueix a la promoció de nivells intermedis de virulència. Aquesta idea ha trobat suport en l’estudi de variants de VIH.
Wymant et al. creuen que la monitorització continuada de la virulència del VIH és rellevant des del punt de mira de la salut global. El VIH/SIDA és una epidèmia global, amb una prevalença d’infecció de 38 milions de persones, i una mortalitat acumulada de 33 milions, segons les dades d’ONUSIDA.
Els estudis genètics han permès reconstruir la història evolutiva del VIH-1, el principal virus de l’epidèmia de VIH/SIDA. El grup principal o M del VIH-1, responsable de l’abast global d’aquesta epidèmia, aparegué vers l’any 1920 en la zona de l’actual Kinshasha (llavors Léopoldville). Els diferents subtipus del grup M s’haurien diversificat vers el 1960. Dins dels subtipus hom distingeix les formes recombinants de circulació més comuna (CRFs), l’anàlisi de les quals ha permès reconstruir les rutes de dispersió global del VIH-1. Les freqüències de CRFs s’associen fortament a factors geogràfics, ètnics i de forma de transmissió (sexual, parenteral, etc.). Alguns subtipus i CRFs de VIH-1 han estat descrits com a més o menys virulents, però la virulència no depèn únicament de factors virals, sinó també de característiques de l’hoste i de factors epidemiològics. Un exemple de factor vinculat a l’hoste són les variants del co-receptor (CXCR4, CCR5), que forneixen als portadors una major o menor resistència a la infecció per VIH.
La virulència de l’HIV-1 és mesurada habitualment per la càrrega viral (la concentració de partícules víriques en el plasma sanguini) i el comptatge de CD4 (la concentració de cèl·lules T CD4+ en sang perifèrica, que són el tipus cel·lular principalment infectat per l’HIV, que utilitza el CD4 com a receptor). El tractament d’elecció de la infecció per VIH/SIDA és una combinació d’antiretrovirals, i es considera reeixit quan se suprimeix la càrrega viral detectable i s’interromp la caiguda en el comptatge de CD4. Malgrat que hom no pot aconseguir d’eliminar el virus en tots els seus reservoris, un tractament reeixit fa que la persona infectada ja no pugui transmetre el virus.
L’aproximació de big data permet fer un tractament de les dades de virulència de manera que es puguin atribuir a característiques heretables de les variants de VIH.
La descoberta d’una variant altament virulenta en el BEEHIVE
En el marc del projecte BEEHIVE s’identificà un grup de 17 individus amb una variant viral distintiva de subtipus B que presentaven una càrrega viral altament elevada d’acord amb la finestra d’infecció. Aquests 17 individus havien resultat seropositius en un test de VIH feia entre 6 i 24 mesos, i en tots els casos havien estat diagnosticats quan la infecció era relativament primerenca).
Les dades de BEEHIVE corresponen a vuit cohorts de pacients de VIH/SIDA de Finlàndia, Suècia, Regne Unit, Països Baixos, Bèlgica, Alemanya, França, Suïssa i Uganda. La proposta d’entrada en el projecte BEEHIVE es fa a persones de les que s’ha pogut caracteritzar bé la data d’infecció i de les que ja es tenen mostres des dels primera fase d’infecció. Els 17 individus esmentats eren 15 participants de la cohort ATHENA dels Països Baixos, 1 de Bèlgica i 1 de Suïssa (Swiss HIV Cohort Study).
La investigació en la cohort ATHENA
Amb aquesta sospita, els investigadors s’adreçaren a la cohort ATHENA. Foren seleccionats 6706 participants infectats amb el subtipus B de HIV-1. D’aquests participants, 521 ja havien estat inclosos en la investigació de BEEHIVE. Dels 6706 participants, 92 presentaven la variant d’interès, de manera que, sumats al 17, ja sortia una base de dades de 109 individus.
La comparació dels 109 individus amb aquesta variant i la resta dels 6706 indicava que els primers tenien una càrrega viral 3,5 vegades superiors als segons. Quan s’ajustava per l’edat en el moment del diagnòstic i pel sexe, aquest efecte persistia. Aquesta diferència en càrrega viral també persistia en el temps. Amb aquestes dades decidiren de designar la variant B virulenta (VB).
La clínica de la variant VB
Wymant et al. cercaren en les bases de dades genotips virals semblants a la variant VB. Tots els resultats similituds inferiors al 95% d’una seqüència representativa de VB. Les dades de la cohort suïssa (SHCS) indicaven però tres individus addicionals que presentaven variants de VIH-1 amb una distància filogenètica a VB inferior al 2,5%. Les dades suïsses són especialment valuoses ja que el 89% de noves infeccions diagnosticades a Suïssa entre el 2009 i el 2018 hi són incloses, i hi ha dades de seqüència viral del 65% dels membres de la cohort. Com que aquests tres individus iniciaren el tractament antiretroviral ben aviat, no hi ha dades comparables de càrrega viral o de comptatge de CD4.
Pel que fa al comptatge de CD4, els individus portadors de VB presentaven uns valors de 73 cèl·lules/mm3 inferiors als d’individus portadors d’altres variants B. La tendència a la caiguda del comptatge era superior, a un ritme de 98 cèl·lules/mm3·any, el doble del valor de portadors d’altres variants B. En aquesta comparació, hom ajustava les dades per sexe i edat en el diagnòstic.
Aquests valors de comptatge de CD4 tenen rellevància clínica. Després d’un diagnòstic primerenc, el tractament s’inicia habitualment de forma immediata, si no quan el comptatge ha baixat a 350 cèl·lules/mm3. Normalment, el marge fins arribar aquest comptatge és de tres anys, però en els portadors de la variant VB es redueix a 9 mesos.
Entre els portadors de la variant B la caiguda en el comptatge de CD4 és superior entre els individus de més de 40 anys d’edat. Això els exposa més ràpidament a caure a valors per sota de 200 cèl·lules/mm3, que comporten un elevat risc de complicacions relacionades amb la SIDA. En els portadors de VB això pot esdevindre’s en 2-3 anys després del diagnòstic, mentre que portadors d’altres variants B triguen entre 6 i 7 anys.
Quan s’ajusten les dades de comptatge de CD4 a la càrrega viral es manté la diferència entre els portadors de la variant VB i els portadors d’altres variants. Això és indicatiu de mecanismes addicionals a la càrrega viral sobre el declivi de cèl·lules CD4.
No obstant, amb el tractament antiretroviral és possible revertir les diferències entre els portadors de la variant VB i els portadors d’altres variants B en el comptatge de CD4. Això fa que els primers no tinguin un risc de mort superior als segons.
Els portadors de la variant VB són, com els portadors d’altres variants B, majoritàriament homes que tenen sexe amb homes (82% vs. 76%). Hom detecta, però, que la variant B es més comuna al sud dels Països Baixos i menys comuna a Amsterdam. El temps entre la infecció i el diagnòstic és semblant en els dos grups (uns 3,6 anys).
La història evolutiva de la variant VB
Com que el projecte BEEHIVE va seqüències de genoma sencer, hom disposa de 17 seqüències genòmiques de la variant VB. En el projecte ATHENA es fa seqüenciació únicament de part del gen de la polimerasa (pol).
La variant VB queda dins del subtipus B de l’HIV-1, que és el majoritari als Països Baixos. Dels 17 genomes analitzats, un utilitzaria CXCR4 com a co-receptor, i els altres probablement CCR5.
De les 109 seqüències pol analitzades de la variant VB, hom troba la mutació M41L en 91. Aquesta mutació confereix resistència a antiretrovirals, però és l’única que es detecta en la variant VB. Val a dir que, clínicament, la mutació M41L té una rellevància limitada, ja que únicament confereix una resistència de baix nivell a la zidovudina.
Dos dels disset genomes de VB analitzats serien el resultat de recombinacions amb altres variants B, de manera que es decidí concentrar-se en els 15 genomes que no mostraven aquesta característica. Les dades genòmiques del Laboratori Nacional de Los Alamos indiquen que la variant VB no seria el resultat de la recombinació sinó de l’acumulació de mutacions en un llinatge.
En comparació a la seqüència consens de les variants B dels Països Baixos, la variant VB presenta 509 canvis nucleotídics que es tradueixen en 250 canvis aminoacídics, a més de diverses insercions i delecions. Hi ha pocs canvis en la regió conservada del gen pol i més en la regió variable del gen env. Dels 250 canvis aminoacídics, 30 han estat descrits anteriorment com associats positivament a l’escapament de la resposta dels limfòcits T citotòxics, per bé que 13 han estat descrits en aquest sentit en associació negativa. La variant VB presenta una arginina en la posició 77 de la proteïna Vpr que podria contribuir a la progressió de la infecció. De tota manera, no es pot assenyalar cap mutació concreta com a responsable de la major virulència de VB.
Les seqüències analitzades de la variant VB es corresponen a infeccions posteriors al 2003. L’ancestre comú més recent seria de 1998. Amsterdam semblaria la localitat més probable d’aquest ancestre, i fins i tot hom ha identificat el pacient 0 en un home infectat en el 1992, i que hauria desenvolupat aquesta variant. La proporció de la variant VB hauria anat en augment fins a arribar un pic en el 2008 per decaure després lentament.
Wymant et al. consideren que la descripció d’aquesta variant és indicativa de la importància de garantir l’accés a tests freqüents del VIH per a individus de risc, i a iniciar el tractament antiretroviral el més aviat possible. Suposar que amb el temps, les variants víriques es fan més transmissibles però menys virulentes és agosarat, i així fan seus dos adagis: “els virus no poden mutar si no poden replicar” i “la millor manera per aturar les mutacions dels virus és aturar els virus”.
Lligams:
- A highly virulent variant of HIV-1 circulating in the Netherlands. Chris Wymant, Daniela Bezemer, François Blanquart, Luca Ferretti, Astrid Gall, Matthew Hall, Tanya Golubchik, Margreet Bakkerswee Hoe Ong, Lele Zhao, David Bonsall, Mariateresa De Cesare, George Macintyre-Cockett, Lucie Abeler-Dörner, Jan Albert, Norbert Bannert, Jacques Fellay, Kate Grabowski, Barbara Gunsenheimer-Bartmeyerhuldrych, F. Günthard, Pia Kivelä, Roger D. Kouyosoliver Laeyendecker, Laurence Meyer, Kholoud Porter, Matti Ristola, Ard Van Sighem, Ben Berkhoutpaul Kellam, Marion Cornelissen, Peter Reisschristophe Fraser, The Netherlands Athena Hiv Observational Cohort And The Beehive Collaboration. Science 375: 6580 (2022).
- AIDS Therapy Evaluation in the Netherlands project (ATHENA).
Cap comentari:
Publica un comentari a l'entrada