Fisiologia: Els edulcorants són substàncies sense valor nutritiu que són percebudes com de sabor dolç intens fins i tot amb molt poca quantitat. I així hom els assum com a components pràcticament inerts de la dieta que substitueixen ni que sigui en part l’excés de sucres simples (sacarosa, fructosa, glucosa) tan habituals en l’alimentació occidental. El Laboratori d’Eran Elinav de l’Institut Weizmann de Ciència, dedicat a l’estudi del rol del microbioma en la fisiologia dels mamífers, no comparteix pas aquesta visió d’uns edulcorats no-nutritius inerts. Precisament, creuen que els edulcorants poden afectar el microbioma (és a dir el conjunt de microorganismes que viuen en el nostre cos) i, través d’aquesta afectació, alterar la resposta glicèmica. En un article a la revista Cell, presenten els resultats d’un assaig controlat i aleatoritzat de 120 persones adultes sanes. En el decurs de l’estudi algunes d’aquestes persones rebien saquets de sacarina, sucralosa, aspartam i estèvia que havien de consumir en dues setmanes. Les quantitats s’havien fixat per no depassar-hi la ingesta diària acceptada. Altres persones feien de control, i rebien saquets de glucosa o sense suplement. El microbioma dels participants eren monitoritzat en mostres orals, de femta. El metaboloma (el conjunt de metabòlits) era monitoritzat en mostres de plasma sanguini. Els quatre edulcorants estudiats alteraven el microbioma fecal i oral i el metaboloma plasmàtic. Únicament la sacarina i la sucralosa afectaven de manera significativa les respostes glicèmiques. En ratolins gnotobiòtics traslladaven els microbiomes dels participants en l’estudi observant respostes glicèmiques semblants.
Suez et al. presenten els resultats d’un assaig amb control aleatori sobre els efectes dels edulcorants no-nutritius en humans. Troben que la sucralosa i la sacarina interfereixen la resposta glicèmica en adults sans. Aquesta interferència és el producte d’efectes personalitzats sobre el microbioma i el metaboloma. En termes generals, l’impacte dels edulcorants sobre el microbioma té una relació causal amb una resposta glicèmia elevada.
Edulcorants artificials, microbioma i resposta glicèmica
Aquest estudi fou concebut per Jotham Suez i Eran Elinav. Suez i Elinav dissenyaren la intervenció, dirigiren l’assaig en humans i la recollida de dades, i foren els qui redactaren l’esborrany de l’article. Yotam Cohen dirigí totes les anàlisis computacionals. Rafael Valdés-Mas i Uria Mor participaren en les anàlisis computacions i aportaren eines i indicacions essencials. Mally Dori-Bachash realitzà el processament de mostres i la seqüenciació d’ADN. Sara Federici, Hagit Shapiro, Avner Leshem, Raquel Linevsky i Melina Heinemann ajudaren en els experiments i el processament de mostres. Niv Zmora participà en el disseny d’estudi i el desenvolupament de protocol. Aurelie Bukimer, Maya Zur, Rotem Ben-Zeev Brik, Shimrit Eliyahu-Miller, Alona Metz, Ruthy Fischbein i Olga Sharov coordinaren l’assaig aleatoritzat. Sergey Malitsky i Maxim Itkin realitzaren els experiments metabolòmics. Noa Stettner i Alon Harmelin supervisaren tots els experiments en ratolins gnotobiòtics. Christoph K. Stein-Thoeringer aportà eines i indicacions. Eran Segal i Eran Elinav co-supervisaren l’estudi.
Segal i Elinav declaren els seus interessos com a co-fundadors de Day Two. Elinav, a més, declara que és co-fundador de BiomX i consultor de Hello Inside and Aposense, així com membre del consell assessor científic de Cell.
Els autors tenen paraules d’agraïment pels altres menbres del laboratori Elinav i de la divisió de microbioma i càncer de DFKZ. També agraeixen Carmit Bar-Nathan per la tasca en l’animalari de ratolins gnotobiòtics.
Des de fa quatre dècades hom alerta de l’augment remarcable de la prevalença global de sobrepès, obesitat i hiperglucèmia, tant en la població infantil com en l’adulta. El més preocupant l’impacte que això té en forma de diabetes de tipus 2 i de malaltia cardiovascular.
Hom ha assenyalat el rol del consum de sucre en el sobrepès. Això ha conduït a la promoció d’edulcorants no-nutritius com la sacarina, la sucralosa, l’aspartam, l’acesulfam-K o l’estèvia. Díem que són no-nutritius perquè no aporten calories. Això fa que hom pensi que són “inerts” pel que fa a la resposta glicèmia postprandial. El consum d’aquests edulcorants ha crescut de manera massiva.
Els estudis en animals i humans no deixen clar l’impacte potencial d’aquest ús massiu d’edulcorants no-nutritius. Suez et al. pensen que l’heterogeneïtat dels resultats es podria resoldre en considerar el microbioma digestiu. El microbioma varia força d’individu a individu. Diversos estudis assenyalen que els edulcorants poden afectar el microbioma.
Suez et al. han conduït un assaig aleatoritzat i controlat (RCT) de diversos braços per comprovar els efectes de quatre edulcorants en la salut metabòlica humana i el microbioma. Els participants són voluntaris sans que no consumien habitualment edulcorants. Comparats amb els controls, els participants que reberen edulcorants patiren canvis microbiòmics. En els que reberen sucralosa o sacarina hi havia una alteració de les respostes glicèmiques. En transplantar els microbiomes dels participants en ratolins axènics, Suez et al. observaren un lligam causal i individualitzat entre el microbioma alterat per l’edulcorant i la intolerància a la glucosa.
L’estudi en humans
Els participants eren adults sans de 18 a 70 anys, i eren exclosos els qui consumien aliments o begudes que continguessin edulcorants en el sis mesos anteriors a l’estudi. Rebien saquets de glucosa o d’edulcorants que havien de consumir en dues setmanes. Després, hom mesurava els seus nivells de glucosa en un test estandarditzat de tolerància a la glucosa amb un monitoratge continu.
Mostres de femta i mostres orals servien per estudiar-ne el microbioma. Les mostres orals les prenien els participants en fer-se passar un hisop per la cavitat bucal al matí de 8 dies.
El protocol de l’estudi fou aprovat pel comitè ètic de l’Institut Weizmann.
Entre el 2018 i el 2020, un total de 131 participants elegibles foren convidats a grups de 4-12 persones per una trobada d’iniciació en l’Institut Weizmann de Ciència. Els participants signaren el consentiment informat. Es distribuïren en sis grups d’intervenció:
- aspartam, amb una dosi diària de 0,24 grams d’aspartam i 5,76 de glucosa.
- sucralosa, amb una dosi diària de 0,102 grams de sucralosa i 5,898 dee glucosa.
- sacarina, amb una dosi diària de 0,18 grams de sacarina i 5,82 g de glucosa.
- estèvia, amb una dosi diària de 0,18 grams de glucòsid d’estèvia i 5,82 grams de glucosa.
- vehicle de glucosa, amb una dosi diària de 5 grams de glucosa.
- sense suplement.
Dels 131 participants, 7 van haver d’interrompre la seva participació: 1 per un positiu en test d’embaràs, 1 per no agradar-li el gust de la sucralosa, 1 per patir nàusees després de fer un test de tolerància a glucosa, 1 per dolor i sagnia després d’inserir-se el glucòmetre, i 3 per dificultats de seguir el protocol de l’estudi.
Dels 124 participants que acabaren l’estudi, 4 foren exclosos de l’anàlisi: 1 per no registrar totes les dades glucomètriques i 3 per haver registrat menys de 4 dels 9 tests de tolerància a la glucosa.
Dels 120 participants inclosos en l’estudi, el 65% eren dones. L’edat mediana era de 29,95 anys (amb un interval interquartílic de 26,93 a 35,23 anys). Els grups eren uniformes pel que fa al pes, índex de massa corporal, ratio cintura-maluc, %HbA1c, proteïna reactiva C, colesterol total, colesterol HDL, pressió sanguínia sistòlica, pressió sanguínia diastòlica, freqüència cardíaca, transaminases ALT i AST, hàbits alimentaris i fumadors.
A més de la trobada del dia 0, hi havia dues sessions més, una al dia 14 i una altra al dia 28. Entre els dies 8 i 21 els participants consumien el contingut dels saquets d’edulcorants. Els participants havien de registrar activitats i àpats. Els saquets els havien de consumir dissolts en aigua tres vegades al dia (el matí, a la vesprada i al vespre).
Els participants rebien 50 grams de glucosa per realitzar-se a casa el test de tolerància a la glucosa. Havien d’haver passat entre 7 i 14 hores sense ingerir alimentats, fer activitat física o beure res més que aigua. Havien de dissoldre tota la glucosa en got d’aigua, i consumir-la en menys de dos minuts. Després havien de passar 2 hores més sense ingerir aliments o fer activitat física, i fer-se les mesures glucomètriques. Dels 1080 tests programats, 23 no es van fer i 37 no es van registrar adequadament.
Les mostres orals i fecals eren analitzades per seqüenciació Illumina.
Les mostres de plasma servien per a una anàlisi metabolòmica no-dirigida. S’hi feia una LC-MS per a la detecció de metabòlits semipolars, i una altra LC-MS per a metabòlits polars.
L’estudi en ratolins
Els ratolins eren Swiss-Webster WT adults mascles de 7 a 9 setmanes. Eren ratolins axènics, és a dir nascuts sense microbioma. Així quan se’ls transplantava microbiomes fecals procedents dels participants esdevenien ratolins gnotobiòtics (de microbioma conegut).
En els ratolins gnotobiòtics es conduïen tests de tolerància a glucosa.
Els resultats de l’assaig clínic
Els 120 participants eren repartits en 6 grups de 20 cadascun. Val a dir, però, que un total de 1.375 persones van passar entre el 2018 i el 2020 pel cribatge. La immensa majoria foren descartats pel fet de consumir edulcorants no-nutritius, una bona part sense saber-ho.
Els tests de tolerància a la glucosa dels 120 participants mostren una considerable heterogeneïtat en valors que van de 1225 mg·dL-1·min-1 a 7458 mg·dL-1·min-1. Aquesta heterogeneïtat era de base individual, i hi ha una correlació entre els valors de cada persona.
Els grups que havien rebut sacarina i sucralosa presentaven una resposta glicèmica elevada. Això no passava amb els grups que havien rebut aspartam o estèvia.
Pel que fa als nivells de glucèmia, els grups que rebien sacarina o estèvia mostraven un coeficient de variança més elevat.
Tots els participants presentaven una reducció modesta de la ingesta energètica durant l’assaig. Els nivells d’ingesta de carbohidrats, sucre, fibra, proteïna, greix i colesterol dels sis grups eren semblants.
En el decurs de l’estudi es prengueren 1.182 mostres de femta. La composició del microbioma en les mostres del dia 0 de l’estudi eren semblants en els sis grups. En el decurs de l’estudi la trajectòria dels quatre grups que reberen edulcorants diferia de la dels dos grups control.
En el microbioma oral també es registraven canvis. En el grup de sucralosa hi havia alteracions en l’abundància relativa de sis espècies de Streptococcus. En el grup de sacarina hi havia una reducció de l’abundància relativa de Fusobacterium. En el grup d’aspartam hi havia una reducció de Porphyromona i Prevotella nanceiensis.
Les alteracions microbiòmiques correlacionaven amb la resposta glicèmica. La sucralosa té una absorció intestinal pobra, i això facilita la seva interacció amb el microbioma digestiu.
Les anàlisis metabolòmiques mostren correlacions amb la resposta glicèmica. En el grup de la sucralosa hi ha 22 metabòlits que correlacionen significativament amb l’augment de la resposta glicèmica.
Els ratolins gnotobiòtics expliquen la relació causal entre els canvis de microbioma i les respostes glicèmiques
Mostres de femta dels participants del dia 1 i del dia 21 dels sis grups són emprades en els experiments de transplantament en ratolins axènics. Se seleccionaren els microbiomes dels 42 individus que havien mostrat una resposta més o menys potent.
Els microbiomes procedents dels grups de sacarina i sucralosa induïen una resposta glicèmia superior en els ratolins. Hi havia una correlació entre la resposta humana del microbioma i la resposta glicèmica del ratolí.
Variacions personals en el microbioma i resposta glicèmica
Els microbiomes eren caracteritzats particularment per la presència de gens bacterians que participen en processos metabòlics. Hi havia una correlació entre la variació personal en el microbioma i la resposta glicèmica. Per exemple, en el grup de la sucralosa, els canvis en la ruta de glucòlisi i del cicle de Krebs eren superiors en els individus que presentaven una major resposta glicèmica. En el grup de l’estèvia, la resposta glicèmica s’associava amb un augment de les vies de biosíntesi, degradació i metabolisme de purines i pirimidines. En el grup de l’aspartam, l’associació era en vies del cicle de la urea. En el grup de la sacarina, les persones amb major resposta glicèmica també mostraven un augment en la via de degradació del caprolactam.
Uns edulcorants no tan inerts
Suez et al. mostren en aquest assaig clínic que el microbioma humà respon als edulcorants no-nutrius. Aquesta resposta es transmet, de retruc, a la tolerància a glucosa. Concretament, sacarina i sucralosa indueixen un augment transitori de la tolerància a glucosa. Els nivells d’insulina únicament pujaven en el grup que rebia exclusivament glucosa i el que rebia estèvia.
Val a dir, que hi ha notables diferències individuals en aquestes respostes. Quelcom de semblant s’ha trobat en resposta a altres additius alimentaris com emulsificadors, conservants i colorants.
Els edulcorants artificials d’aquest estudi inhibien la secreció d’insulina en resposta a la glucosa. En el cas del grup de la sacarina i de la sucralosa això comportava un augment de la glicèmia.
Els quatre edulcorants estudiats produïen alteracions en el microbioma fecal i oral. No hi havia diferència, però, en els dos grups control (glucosa i no-suplementació). Això és relativament esperable en el cas de la sucralosa, la major part de la qual és excretada en la femta sense absorbir-se. En el cas de la sacarina, la major part és absorbida i només una fracció minoritària (5%-15%) és excretada en la femta. En el cas de l’estèvia, són els bacteris intestinals els qui degrades els glucòsids d’esteviol. L’aspartam és metabolitzat per enzims de l’hoste i absorbit en les regions proximals del tub digestiu, de forma que interactua menys amb el microbioma i, no obstant, segons Suez et al., també l’afecta.
Com actuen els edulcorants sobre el microbioma? Suez et al. pensen que en alguns casos poden induir una inhibició del creixement de certs microorganismes. Algunes poques espècies bacterianes poden experimentar, contràriament, un creixement pronunciat, bé ocupant nínxols que han estat buidats, o utilitzant directament l’edulcorant com a font d’energia o de carboni.
Suez et al., doncs, mostren com els edulcorants no són fisiològicament inerts. Insisteixen, però, que no hem d’oblidar que el consum excessiu de sucre simple (glucosa i sacarosa) té un impacte negatiu en la salut cardiovascular i en d’altres sistemes. El que cal, doncs, és aprofundir en els mecanismes moleculars i en la conseqüències clíniques dels edulcorants per optimitzar-ne les recomanacions. Com que aquest estudi s’ha fet en persones sense sobrepès i normoglicèmiques, caldria estudis addicionals en persones amb sobrepès i problemes glucèmics. També queda pendent conèixer la implicació microbiòmica del consum a llarg termini d’edulcorants.
Lligams:
- Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance. Jotham Suez, Yotam Cohen, Rafael Valdés-Mas, Uria Mor, Mally Dori-Bachash, Sara Federici, Niv Zmora, Avner Leshem, Melina Heinemann, Raquel Linevsky, Maya Zur, Rotem Ben-Zeev Brik, Aurelie Bukimer, Shimrit Eliyahu-Miller, Alona Metz, Ruthy Fischbein, Olga Sharov, Sergey Malitsky, Maxim Itkin, Noa Stettner, Alon Harmelin, Hagit Shapiro, Christoph K. Stein-Thoeringer, Eran Segal, Eran Elinav. Cell 185, 1-22 (2022).
- Microbiome and Non-caloric Sweeteners in Humans, a ClinicalTrials.gov.
Cap comentari:
Publica un comentari a l'entrada