Genòmica: La distribució corporal del greix és un important factor heretable de risc de la malaltia cardiometabòlica, més enllà fins i tot de l’adipositat general. Luca A. Lotta, investigador de l’etiologia de la diabetis de trastorns metabòlics relacionats de la MRC Epidemiology Unit, és a l’autor corresponsal d’un article a la revista Nature Communications en el que, a través d’una seqüenciació exòmica de multiascendència indentifiquen mutacions en el gen INHBE associades amb una distribució favorable de greix i amb protecció de la diabetis. El primer autor de l’article és Parsa Akbari, de la University of Cambridge. Akbari et al. han utilitzat la seqüenciació d’exomes (la fracció dels gens que es transcriuen i tradueixen a proteïna) de 618.375 individus del Regne Unit, Suècia i Mèxic (160.058 són no-europeus). Han identificat 16 gens rellevants associats amb la distribució de greix. Són en general gens més expressats en el teixit adipós, alguns vinculats a lipodistròfies parcials i amb una expressió que difereix en homes i en dones. Hi ha una associació especialment elevada (p = 1,8·10-9) amb la distribució favorable de greixos, un perfil metabòlic favorable i protecció de la diabetes de tipus 2 (amb una reducció del risc del 28%) en mutacions heterozigòtiques que trunquen proteïna en el gen INHBE. El producte gènic de INHBE és una proteïna de la família de l’activina que actua com a factor de creixement circulant, i que s’expressa altament i de forma molt específica en hepatòcits. Aquesta inhibina βE és un regulador hepàtic negatiu de l’emmagatzematge adipós. D’alguna manera, aquestes mutacions que n'obstaculitzen parcialment la producció afavoreixen una distribució de greix que redueix el risc de patir malaltia metabòlica.
Akbari et al. han observat que la variant c.299-1G>C del gen INHBE condueix a una pèrdua de funció del gen, amb menor producció de la proteïna corresponent
Distribució de greix i malaltia metabòlica
La capacitat d’emmagatzemar l’excés de calories en el teixit adipós en forma de triglicèrids és una de les funcions del metabolisme. No obstant, l’excés de greix s’associa a un major risc de patir malaltia cardiometabòlica. Val a dir, a més, que la distribució de greix és un factor risc independent de l’adipositat general. Així doncs, si l’índex de massa corporal (BMI, en l’acrònim anglès, que consisteix en dividir el pes pel quadrat de l’altura) és un bon indicador de risc metabòlic, també ho és de manera independent la ratio entre la cintura i el maluc (WHR, en l’acrònim anglès). Aquesta WHR és un reflex de l’abundància relativa del greix abdominal respecte del greix gluteofemoral.
Reduir la WHR conduiria a reduir la incidència de malaltia cardiovascular i de diabetis. Ara bé, no existeixen opcions terapèutiques per millorar la distribució de greix. Akbari et al. consideren que, per trobar aquesta opció, cal una comprensió més profunda de la base genètica de la WHR.
Estudis de genètica clàssica mendeliana han posat de manifest com variants rares del gen PPARG i de sis altres gens s’associen amb la lipodistròfia parcial familiar. Les lipodistròfies parcials es caracteritzen per la incapacitat d’expandir l’emmagatzematge adipós perifèric, la qual cosa condueix a la deposició de greix ectòpic en el fetge, la qual cosa condueix a la resistència a la insulina, diabetis i malaltia vascular.
Estudis genòmics d’associació (GWAS, en anglès) han identificat centenars de variants genètiques habituals que s’associen amb la distribució de greix i, alhora, amb el risc de desenvolupar diabetis o malaltia coronària.
Malgrat tot, d’aquests estudis genètics no s’ha pogut elucidar mecanismes subjacents que puguin ser modificables terapèuticament. A grans trets, hom pensa que l’acumulació de greix a la cavitat abdominal condueix a una deposició de greix hepàtic, en un procés en el que intervindrien factors inflamatoris i fibròtics.
En aquest estudi, Akbari et al. presenten la seqüenciació de l’exoma (la fracció del genoma que es tradueix al proteoma) de 618.375 individus de cinc ascendències diferents.
Associacions exòmiques amb la distribució de greix corporal
Els 618.375 individus pertanyen a tres cohorts demogràfiques del Regne Unit, Suècia i Mèxic. Hom disposa de dades antropomètriques d’aquests individus, i Akbari et al. s’hi fixen en la WHR ajustada per BMI. En l’estudi d’associació, Akbari et al. tenen en compte les 868 variants comunes identificades en estudis de GWAS realitzats sobre els mateixos participants.
Akbari et al. troben setze gens associats amb la distribució de greix a nivell d’exoma, amb un nivell prou elevat de significància i amb un efecte consistent en les diferents ascendències. Alguns al·lels deleteris per als gens PLXND1 i CD36 són, respectivament, 2,5 i 4,5 vegades més freqüències en persones d’ascendència americana que en persones d’ascendència europea.
Per cada gen hi ha una mediana de 296 (amb un rang interquartílic de 187 a 428) variants codificants rares. Els efectes d’aquestes variants rares són 6 vegades més grans que els identificats per les 868 variants comunes identifiques en els estudis genòmics d’associació. Això indica la potència que ofereixen els estudis exòmics d’associació.
L’associació entre les variants exòmiques i la WHR es mantenen tant si s’ajusta aquesta variable al BMI com si no. El mateix passa quan la WHR s’ajusta per l’altura, la densitat mineral òssia estimada o la massa grassa (estimada per bioimpedància elèctrica).
En un 6% de la població estudiada, unes 38.880 persones, hi ha dades de ressonància magnètica nuclear de cos sencer a través de les quals es pot fer una estimació directa de la ratio entre el greix visceral i el greix gluteofemoral. En aquesta població es mantenen tant les associacions exòmiques de variants rares com les puntuacions poligèniques basades en variants comunes identificades en associacions genòmiques.
Dels 16 gens, n’hi ha quatre (ACVR1C, CALCRL, PLIN1, PDE3B) que ja apareixien en estudis previs d’associació. També en altres estudis al·lels rars codificants de PDE3B s’associaven amb el BMI. Els altres 12 gens no havien estat associats en la literatura prèvia a la distribució de greix corporal.
Dels 16 gens, n’hi ha dos (PPARG i PLIN1) que han estat descrits com a gens causants de lipodistròfies parcials familiars.
Els 16 gens tendeixen a expressar-se de forma alta en teixit adipós subcutani i, en menor mesura, en teixit adipós visceral. En 5 dels 16 gens, és el teixit adipós subcutani el que més els expressa. En 1 dels 16 gens, és el teixit adipós visceral el que més l’expressa.
13 dels 16 gens s’associen nominalment amb la circumferència de maluc, i 5 s’associen amb la circumferència de cintura.
En 8 dels 16 gens hi ha una interacció amb el sexe, de manera que les associacions són més fortes en les dones que en els homes. De fet, quan l’estudi exòmic d’associació es fa únicament en dones, s’identifiquen dos gens addicionals associats a la WHR: el gen FGF1 i el gen MSR1.
En l’anàlisi de descoberta de variants, Akbari et al. n’identifiquen 13, corresponents a 11 gens. Una de les variants és la mutació Val136Ile del gen GH1.
Variants de pèrdua de funció del gen INHBE
Akbari et al. aprofundeixen en les variants rares que condueixen a una pèrdua de la funció proteica del gen INHBE. El producte gènic de INHBE és la proteïna inhibina βE, un membre de la superfamília del TGF-β que participa en la via de l’activina. Dels 16 gens identificats en l’estudi, el gen INHBE és l’únic que té una expressió forta i específica en hepatòcits, i de fet pràcticament no s’expressa en el teixit adipós.
Aquestes variants del gen INHBE s’associen amb un valor inferior de WHR ajustat per BMI. Aquesta associació es manté tant en la població amb ascendència americana com en la població amb ascendència europea. És una associació que no interactua amb el sexe, i és tan forta en homes com en dones. S’associa amb una major circumferència de maluc, però no presenta associació amb la circumferència de cintura. L’associació es manté quan la ratio visceral:gluteofemoral s’estima directament per ressonància magnètica. També hi ha associació amb un menor volum de greix visceral.
Els portadors d’aquestes variants de pèrdua de funció del gen INHBE reportaven un pes en el naixement més elevat i que a 10 anys eren més grassonets que la mitjana.
Analitzant la regió de 1 Mb que envolta el gen INHBE, Akbari et al. no trobaven cap senyal de variant comuna associada a la distribució de greix.
L’associació era deguda principalment, encara que no exclusivament, a una variant c.299-1 G > C que conduïa a un canvi en l’acceptor d’splicing. Aquesta variant es troba en desequilibri de lligament amb la variant rara Ser544Asn del pseudogen veí SLC26A10. No obstant això, aquesta variant de SLC26A10 no presenta associació amb la distribució de greix.
Akbari et al. han fet expressar la variant c.299-1 G > C en cèl·lules CHO (una línia derivada d’un ovari de hàmster xinès) i comproven l’absència de producte gènic. La variant afecta al processament de l’ARNm de INHBE, concretament a l’enganxament entre l’exó 1 i l’exó 2, i impedeix que sigui traduït a proteïna.
En les cohorts estudiades hi ha 83.873 casos de malaltia metabòlica i 586.592 controls. En uns i altres es constata l’associació entre les variants de pèrdua de funció, inclosa la c.299-1G>C, i el risc de desenvolupar diabetis de tipus 2. Aquestes associacions posen de manifest el rol dels gen INHBE, PDE3B i ACVR1C.
Les variants de pèrdua de funció del gen INHBE s’associen amb uns nivells inferiors de HbA1c, d’apolipoproteïna B i de triglicèrids, alhora que amb uns nivells superiors de colesterol-HDL. Aquest seria, de fet, un perfil metabòlic favorable.
Les variants de pèrdua de funció del gen INHBE s’associen a uns nivells inferiors d’alanin-transaminasa, de cT1 (un paràmetre de ressonància magnètica nuclear associat a la inflamació i fibrosi hepàtiques) i de esteatosi hepàtica.
Akbari et al. pensen que la inhibina βE és un regulador hepàtic negatiu de l’emmagatzematge d’energia en el teixit adipós perifèric. En quedar inactivat, s’afavoreix una protecció de la malaltia metabòlica. En la cohort de l’estudi, Akbari et al. comproven que l’esteatosi i la inflamació hepàtica s’associen amb la distribució de greix i amb la malaltia metabòlica.
La principal conclusió de l’estudi és que la inhibició de INHBE pot constituir una estratègia terapèutica per tractar la malaltia metabòlica associada a un emmagatzematge inadequat de greix, és a dir amb una acumulació de greix visceral.
Lligams:
- Multiancestry exome sequencing reveals INHBE mutations associated with favorable fat distribution and protection from diabetes. Parsa Akbari, Olukayode A. Sosina, Jonas Bovijn, Karl Landheer, Jonas B. Nielsen, Minhee Kim, Senem Aykul, Tanima De, Mary E. Haas, George Hindy, Nan Lin, Ian R. Dinsmore, Jonathan Z. Luo, Stefanie Hectors, Benjamin Geraghty, Mary Germino, Lampros Panagis, Prodromos Parasoglou, Johnathon R. Walls, Gabor Halasz, Gurinder S. Atwal, Regeneron Genetics Center, DiscovEHR Collaboration, Marcus Jones, Michelle G. LeBlanc, Christopher D. Still, David J. Carey, Alice Giontella, Marju Orho-Melander, Jaime Berumen, Pablo Kuri-Morales, Jesus Alegre-Díaz, Jason M. Torres, Jonathan R. Emberson, Rory Collins, Daniel J. Rader, Brian Zambrowicz, Andrew J. Murphy, Suganthi Balasubramanian, John D. Overton, Jeffrey G. Reid, Alan R. Shuldiner, Michael Cantor, Goncalo R. Abecasis, Manuel A. R. Ferreira, Mark W. Sleeman, Viktoria Gusarova, Judith Altarejos, Charles Harris, Aris N. Economides, Vincent Idone, Katia Karalis, Giusy Della Gatta, Tooraj Mirshahi, George D. Yancopoulos, Olle Melander, Jonathan Marchini, Roberto Tapia-Conyer, Adam E. Locke, Aris Baras, Niek Verweij & Luca A. Lotta. Nature Communications 13: 4844 (2022)
- UK Biobank.
Cap comentari:
Publica un comentari a l'entrada