L’acció sobre les vies de senyalització de la insulina explicarien el benefici del liti en el trastorn bipolar

Psiquiatria molecular: Iain H. Campbell, Harry Campbell i Daniel J. Smith, del Centre for Clinical Brain Sciences de la University of Edinburgh proposen en un article a Translational Psychiatry que el liti exerciria el seu efecte terapèutic en el trastorn bipolar actuant sobre vies de senyalització de la insulina. S’hi refereixen específicament a la via de senyalització de la insulina a través de la PI3K/Akt. El liti actuaria sobre la GSK3 i el PI conduint a una estabilització de la conducta. Altres accions del liti (sobre la mateixa Akt, la PKC i els transportadors de mio-inositol sòdic) també passarien per la via de la insulina. Aquest mecanisme va en la línia dels estudis que indiquen que darrera del trastorn bipolar hi ha una desregulació energètica. Això darrer explicaria la co-morbiditat habitual entre el trastorn bipolar i la diabetis tipus 2 i altres malalties del metabolisme de la glucosa. Campbell et al. proposen l’ús de vesícules extracel·lulars per comprovar el rol de la senyalització neuronal de la insulina en pacients amb trastorn bipolar.

Mecanisme d’acció del liti en les vies de senyalització de la insulina proposat per Campbell et al.

Liti i trastorn bipolar

Iain H. Campbell concebé aquesta hipòtesi de la senyalització de la insulina i redactà el primer esborrany de l’article. Harry Campbell i Daniel J. Smith desenvoluparen els arguments d’aquesta hipòtesi i contribuïren a l’article final, que fou tramès a Translational Psychiatry el 20 de juny del 2022. Després d’una revisió completada el 9 d’agost, l’article fou acceptat el dia 16 i publicat el dia 29.

El liti és el tractament d’elecció en el trastorn bipolar. Des de fa 60 anys hom investiga el mecanisme d’acció que explica aquesta efectivitat. Campbell et al. avançaren en el seu moment la idea que darrera del trastorn bipolar hi ha una alteració del metabolisme de la glucosa i de la funció mitocondrial, caracteritzades per una disrupció de la fosforilació oxidativa i un augment de la glucòlisi. Ara consideren que aquestes alteracions s’expliquen millor com el resultat d’una alteració de la via de la senyalització de la insulina en el cervell, concretament de la via de la fosfatidilinositol-3-kinasa/protein-kinasa B (PI3K/Akt).

Un dels elements clau del metabolisme glucídic és garantir una aportació continuada de glucosa als teixits neuronals. Històricament s’interpretà aquesta preferència en el sentit que el cervell seria independent de l’acció de la insulina. No obstant, en els darrers anys s’ha comprovat en l’hipocamp, el cerebel o el bulb olfactori que la via de senyalització de la insulina a través de la PI3K/Akt té un paper important en la regulació del metabolisme de la glucosa en neurones.

El rol de la desregulació energètica en el trastorn bipolar es manifesta en símptomes com els desplaçaments en el ritme circadià i en el cicle d’activitat i de repòs. A principi dels anys 2000s s’hi constava, a més, a nivell neuronal una disfunció mitocondrial amb la disrupció associada de la producció energètica. Associada al trastorn bipolar apareix sovint una disfunció metabòlica caracteritzada per resistència a la insulina i un metabolisme anormal de la glucosa. Aquesta intersecció és especialment preocupant si atenem als canvis en l’alimentació i en els patrons d’activitat física experimentats per la població humana en les darreres dècades: al consegüent càrrega al·lostàtica sobre la fisiologia humana es manifesta en una epidèmia global de síndrome metabòlica.

En els teixits perifèrics, la síndrome metabòlica es manifesta en un augment de la prevalença de la diabetis de tipus 2. Campbell et al. alerten que la síndrome metabòlica i la resistència insulina també constituiria una estressor crònic sobre el cervell. Com ja s’ha dit, no és del tot cert que la insulina jugui un paper irrellevant en el cervell. Des de principi del segle XXI s’han reportat en neurones la presència de receptors de la insulina i dels mecanismes de senyalització subjacents. Neurones del sistema nerviós central són susceptibles, doncs, a la resistència a la insulina. La insulina hi regula la captació de glucosa i la generació d’ATP a través de la fosforilació oxidativa mitocondrial. Ratolins modificats genèticament perquè no expressin el receptor d’insulina en l’hipocamp manifesten comportaments de depressió i d’ansietat, amb dificultats cognitives i anormalitats metabòliques.

A banda de les neurones, la senyalització de la insulina també seria important en la regulació del metabolisme de la glucosa en les cèl·lules de suport del sistema nerviós, la glia. Els astròcits, per exemple, expressen la isoforma B dels receptors d’insulina. Així doncs, en cultius cel·lulars d’astròcits s’ha mostrat com la fructosa pot induir resistència a la insulina amb una disminució de l’expressió de receptors i de la fosforilació de l’Akt. Ratolins modificats genèticament perquè els seus astròcits no expressin receptors d’insulina tenen uns nivells més baixos d’alliberament de dopamina i manifesten ansietat i depressió.

L’acció del liti

Els estudis sobre l’acció del liti han posat de manifest múltiples efectes, però Campbell et al. assenyalen especialment l’efecte inhibidor sobre la GSK3 i el cicle de fosfatidilinositol (PI-cicle). Tant la GSK3 com el PI-cicle són components de la via de senyalització de la insulina a través de la PI3K/Akt. Si el PI-cicle és fonamental en el metabolisme de l’inositol i en el segons missatgers que se’n deriven, la GSK3 és influïda per l’Akt. La GSK3 és constitutivament activa de manera que la senyalització de la insulina hi actua a través d’una fosforilació transitòria d’efecte inactivador. La supressió temporal de l’activitat GSK3 afavoreix la importació de glucosa cap a l’interior de la cèl·lula, la seva metabolització a piruvat (glucòlisi) i la fosforilació oxidativa d’aquest en l’interior dels mitocondris amb generació d’ATP.

La insulina és una hormona peptídica que actua sobre les cèl·lules que expressen en les seves membranes receptors d’insulina (IR). La interacció dels IR amb el seu substrat produeix complexos (IRS) que activen adaptadors a la cara interna de la membrana que fosforilen residus de tirosina de diverses proteïnes. Aquesta cascada de fosforilacions arriba a la PI3K, activant-la. La PI3K fosforila el metabòlit fosfatidil-inositol 4,5-bisfosfonat (PIP2) convertint-lo en fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfat (PIP3). És el PIP3 qui activa la Akt. Entre altres efectes, l’Akt fosforila els residus Ser21 de la GSK3α i Ser9 de la GSK3β: això inactiva transitòriament la subunitat β de la GSK3. Com ja s’ha dit aquesta inactivació transitòria és suficient per estimular el metabolisme energètic de la cèl·lula (captació de glucosa, respiració mitocondrial i producció d’ATP).

La resistència a la insulina és deguda en darrer terme a una sobreactivació crònica d’aquesta via de senyalització. Per exemple, la hiperinsulinèmia crònica acaba per saturar receptors i transductors de manera que, de retruc, la GSK3 queda en una estat de sobreactivitat permanent. Entre els efectes de la resistència cel·lular a la insulina hi ha una reducció del transport de glucosa mediat pel transportador GLUT 4, una inhibició del complex de la piruvat-deshidrogenasa i de la maquinària mitocondrial de la fosforilació oxidativa.

Ja en els anys 1980, hom havia observat que el liti era capaç de restaurar la sensibilitat a la insulina en models animals de resistència a la insulina. En el múscul s’ha observat que el liti pot duplicar amb escreix la captació de glucosa mediada per la insulina.

Pel que fa a la GSK3β, se sap que inhibidors específics d’aquest enzim milloren la sensibilitat a la insulina en models animals d’insulinoresistència.

A banda de l’efecte sobre els components de la via de PI3K/Akt, el liti també inhibeix directament la GSK3 en desplaçar el magnesi del seu lloc d’unió a l’enzim.

L’acció del liti sobre el cicle de PI alenteix el recanvi del PIP2. Aquest efecte sobre el PIP2 contrarestaria l’elevació crònica d’aquest metabòlit en pacients de trastorn bipolar en fase de mania. En pacients de trastorn bipolar eutímics, els nivells de PIP2 són inferiors als normals. La fluoxetina, fàrmac utilitzat contra la pressió, estimula el recanvi de PIP2.

Un dels productes del metabolisme del PIP3 és el diacilglicerol (DAG). El DAG té un efecte inhibidor sobre la via de senyalització de la insulina que s’interpreta com a retroalimentació negativa. El DAG actua sobre la protein-kinasa C (PKC), que és un dels mediadors de la via PI3K/Akt. El liti té un efecte inhibidor sobre l’activitat PKC.

En el metabolisme del DAG hi ha participa la diacilglicerol-kinasa (DGK) que el reincorpora al cicle de PI. És significatiu que estudis d’associació genòmica hagin identificat variants del gen DGHK com a factor de risc de desenvolupar trastorn bipolar.

Una altra via d’actuació del liti són els transportadors de sodi-mioinositol (SMIT). Els SMIT tenen el paper de fornir inositol a l’interior de la cèl·lula. En alguns pacients de trastorn bipolar de tipus 1 s’ha detectat una sobreexpressió de l’ARN del SMIT.

A la recerca de biomarcadors del sistema nerviós central

La detecció en sang perifèrica de vesícules extracel·lulars d’origen neuronal s’ha considerat en l’estudi de malalties neurodegeneratives. Això s’ha aplicat en l’estudi de la via de senyalització neuronal PI3K/Akt/GSK3β en la malaltia d’Alzheimer. La rellevància de la via en aquest procés de neurodegeneració va conduir a investigacions sobre l’efectivitat de la administració intranasal d’insulina. L’acoblament entre l’administració intranasal d’insulina i la imatge de ressonància magnètica del cervell s’ha assajat per detectar resistència a la insulina en diverses regions cerebrals.

Recentment, s’ha començat a estudiar les vesícules d’origen neuronal en sang perifèrica de pacients amb trastorns bipolar. Campbell et al. proposen estudiar-hi biomarcadors relacionats amb la funció mitocondrial i el metabolisme de la glucosa, com ara els nivells vesiculars de lactat, piruvat i components del cicle de Krebs. També s’hi podrien estudiar biomarcadors relacionats amb la senyalització de la insulina com els IRS, el PI3K, l’Akt, el GSK3β o el mTOR.

Val a dir que assaigs clínics com TRIO-BD, desenvolupat entre el 2015 i el 2021 ja han demostrat que l’administració de metformina (un sensibilitzador a la insulina) durant 26 setmanes millora els símptomes depressius de persones amb trastorn bipolar.

Lligams:

- Insulin signaling as a therapeutic mechanism of lithium in bipolar disorder. Iain H. Campbell, Harry Campbell, Daniel J. Smith. Translational Psychiatry 12: 350 (2022).

‘Aphrastura subantarctica’, l’espècie de rayadito de l’arxipèlag de Diego Ramírez

Ornitologia: Aphrastura subantarctica, sp. nov. R Rozzi, CS Quilodrán, E Botero-Delgadillo, RD Crego, C Napolitano, O Barroso, JC Torres-Mura & RA Vásquez. Aquesta és la descripció d’una nova espècie de “rayadito” que habita l’arxipèlag de Diego Ramírez, en l’extrem austral de les Amèriques, tal com es llegeix en un article d’aquesta setmana a Scientific Reports. El gènere Aphrastura ja comptava amb dues espècies, però aquesta tercera contrasta amb ella per l’estil de vida. Si les dues primeres viuen en entorns forestals, A. subantarctica ho fa en unes illes geogràficament aïllades, amb absència de predadors mamífers però també de plantes llenyoses. La població de rayaditos de l’arxipèlag de Diego Ramírez ja era coneguda, però se la considerava dins de l’espècie A. spinicaudata. Rozzi et al. proposen que és una espècie diferent atenent a característiques morfològiques (pics més grossos, tarsos més llargs, cues més curtes, i una massa corporal més grossa en general), comportamentuals (es mouen des de nivell de terra en distàncies més curtes) i de nidificació (fan nius en el terra i no en cavitats d’uns arbres que tampoc no tenen a l’abast). Rozzi et al. també aporten diferenciacions de genètica molecular entre A. spinicaudata i A. subantarctica en marcadors mitocondrials i autosòmics en les que no troben indicis d’un flux genètic actual entre elles. Aquesta classificació converteix A. subantarctica en una espècie d’ocell endèmica de l’arxipèlag Diego Ramírez. Recentment s’ha creat el Parc Marí de les Illes Diego Ramírez i del Passatge de Drake, figura de protecció que hauria d’afavorir el manteniment de l’arxipèlag com a àrea lliure d’espècies exòtiques.

Rozzi et al. han comparat dues poblacions de rayadito (“Aphrastura”), la de l’illa de Navarino (A, un hàbitat forestal) i la de l’illa de Gonzalo (C, a l’Arxipèlag de Diego Ramírez, amb una tossa de “Poa flabellata”). Si el rayadito de Navarino (B) té la cua en forma d’espina, els de Gonzalo (D i E) tenen una cua més curta.

Els rayaditos del gènere Aphrastura

El gènere Aphrastura és adscrit a la família dels Furnariidae i a l’ordre de Passeriformes. És endèmic de la Sud-Amèrica sud-occidental. Fins ara s’hi distingien dues espècies al·lopàtriques:
- el rayadito de cua d’espina (A. spinicauda) habita en boscos temperats de la Sud-Amèrica austral.
- el rayadito de Masafuera (A. masafuerae) habita en els boscos boirosos de falgueres arbòries de l’illa oceànica d’Alejandro Selkirk, illa de 85 km² de l’arxipèlag de Juan Fernández que es troba a 670 km del continent.

A. spinicauda és una espècie continental que habita els boscos, caducifolis o perennifolis, que van del Xile nord-central (el Parque Nacional de Fray Jorge, a 30° S) a l’extrem sud de Xile i Argentina (la Reserva de la Biosfera del Cabo de Hornos, 56° S. En l’extrem sud d’aquest rang de distribució trobem una població de rayaditos a l’arxipèlag Diego Ramírez. De fet, aquest arxipèlag és considerat el punt més austral del continent sud-americà. Se situa a uns 100 km al sud-oest del Cabo de Hornos, al marge de la plataforma continental, però el braç de mar que el separa del continent, el Passatge de Drake, és un dels més tempestuosos de tot el món.

Comptant-hi illots, rocs i esculls, l’Arxipèlag de Diego Ramírez consta d’una superfície emergida de 79 hectàrees. L’efecte barrera del Passatge de Drake i la petita mida de l’arxipèlag condicionen una fauna característica. L’avifauna terrestre consisteix principalment en aus marines que hi crien. Tot i l’absència completa de plantes llenyoses, hi ha poblacions d’ocells terrestres, inclosa la de rayaditos.

Hom ha descrit també poblacions de rayaditos a altres illes, com la A. s. fulva de Chiloé i de l’arxipèlag de Chonos o la A. s. bullocki de Mocha. Però aquestes poblacions viuen en illes amb vegetació forestal i són més a prop del continent. També viu en un entorn forestal o de vegetació llenyosa A. masafuera. En les poblacions del centre de Xile, els rayaditos rarament s’aventuren fora dels entorns boscosos cap a les màquies àrides. Al capdavall, s’alimenten fonamentalment d’insectes (adults i larves) que troben en l’escorça de troncs i branques. En boscos de Nothofagus, els rayaditos esdevenen un dels ocells més abundants, nidificant en cavitats estrets d’arbres vells, on troben protecció de la pluja, del vent i de depredadors. Així doncs, els rayaditos de Diego Ramírez destaquen pel fet de viure en un entorn de vegetació herbàcia.

El flux genètic entre les poblacions de rayaditos de Diego Ramírez i del continent resta del tot interrompuda pel Passatge de Drake.

Una recerca morfològica, ecològica i genètica dels rayaditos de Diego Ramírez

Aquesta recerca fou concebuda per Ricardo Rozzi, Rodrigo A. Vásquez i Esteban Botero-Delgadillo. Rozzi i Vásquez són investigadors del Cape Horn International Center (CHIC), del Parque Etnobotánico Omora, adscrit a la Universidad de Magallanes, amb seu a Puerto Williams. Botero-Delgadillo és investigador del Departament d’Ecologia Comportament i Genètica Evolutiva de l’Institut Max Planck d’Ornitologia, amb seu a Seewiesen. El treball de camp fou conduït per Rozzi, Omar Barroso (CHIC), Juan C. Torres-Mura (CHIC), Ramiro D. Ciego (del Smithsonian National Zoo and Conservation Biology Institute, de Front Royal, Virginia), Bernard Goffinet (CHIC), Roy Mackenzie (CHIC) i Cristián G. Suazo (CHIC). Participaren en l’anàlisi de dades i en la interpretació Claudio S. Quilodrán (CHIC), Botero-Delgadillo, Crego, Constanza Napolitano (CHIC), Camila Bravo (de la Universidad de Chile, de Santiago), Silvina Ippi (de la Universidad Nacional del Comahue, a Bariloche), Verónica Quirici (de la Universidad Andres Bello, de Santiago), Juan Rivero-de-Aguilar (CHIC), Bernard Goffinet (CHIC), Elie Poulin (CHIC), Vásquez i Rozzi. La redacció inicial de l’article fou a càrrec de Rozzi, Quilodrán, Botero-Delgadillo, Crego, Goffinet i Vásquez. Rozzi i Quilodrán foren els autors corresponsals de l’article tramès el 4 de novembre del 2021. Després d’un procés de revisió, l’article fou acceptat el 3 d’agost i publicat el dia 26.

L’estudi es finançà amb ajuts del Programa de Conservació Biocultural Sub-Antàrctic de la University of North Texas, la Universidad de Magallanes i el CHIC. Els autors agraeixen els comentaris de Jaime E. Jiménez i Francisca Massardo, el suport de la Fundación Omora, la feina de laboratori de Sylvia Kuhn i Alexander Girg del Max Planck, la feina de camp de Jaime A. Cursach i Maximiliano Daigre. El treball de camp requerí el suport de personal del Parque Nacional Bosque Fray Jorge, de Minera Los Pelambres, de la Estación Biológica Senda Darwin, Parque Nacional Nahuel Huapi i el Parque Natural Karukinka, així com el suport logístic i personal de la Tercera Zona Naval de la Armada Chilena. També reconeixen la feina realitzada per Roberto P. Schlatter a Diego Ramírez en els anys 1980. Finalment, agraeixen a Mauricio Alvarez Abel les il·lustracions a color dels rayaditos.

El clima de l’arxipèlag de Diego Ramírez és oceànic, amb una precipitació homogènia durant tot l’any (1500 mm), temperatures baixes (mitjana de 5,6 °C, amb 3,3 °C de mitjana d’agost i 7,5 °C de mitjana de març) i forts vents de ponent. No hi ha vegetació llenyosa (ni arbres ni arbustos), sinó una vegetació herbàcia consistent en una tossa de més d’1 metre d’alçada (Poa fabellata). Aquesta és vegetació és prou densa com perquè a sota no bufi el vent, i que la temperatura pugi uns 5 K. És en aquest microhàbitat dins de la tossa que viuen els rayaditos.

L’illa de Gonzalo és la segona més gran de l’arxipèlag. Té una superfície de 38 ha. És lloc de nidificació per als albatros (Thalassarche melanophrys i T. chrysostoma), que ho poden fer més d 16.000 nous en les zones no cobertes per la tossa.

En l’estudi morfològic, Rozzi et al. examinaren diverses localitats del braç nord-occidental el Canal del Beagle de l’illa de Tierra del Fuego i de l’illa de Navarino. Aquest és el límit austral de les poblacions continentals de rayaditos, i són la zona boscosa més propera a l’arxipèlag de Diego Ramírez. Els arbres dominants són perennifolis i planifolis: Nothofagus betuloides i Drimys winteri.

Rozzi et al. capturaren exemplars de rayaditos per mesurar-los a l’illa Gonzalo i a les localitats esmentades del continent i de Navarino. Ho feren en tres expedicions a Gonzalo, la primera entre el 29 de novembre i el 2 de desembre del 2016; la segona entre 20 i el 22 de juliol del 2017 i la tercera entre el 28 de març i l’1 d’abril del 2018. Les àrees mostrejades al Canal de Beagle foren la sonda Pi, la glacera German, la cova Olla i la cova Contreras, visitades el gener del 2015 i l’abril del 2017. Les àrees mostrejades a l’illa Navarino foren el Parc Omora (desembre del 2015 i gener del 2016) i Guerrico (l’1 d’abril del 2018). L’anàlisi morfològica es restringí a les dades obtingudes en els mesos estivals (de novembre a abril). Els ocells eren capturats amb xarxes. Per col·locar les xarxes a l’illa Gonzalo fou necessari esclarir un transsecte en la tossa. Cada 15 o 20 minuts, les xarxes eren examinades. Dels ocells s’anotava l’edat, se’ls col·locava una banda, se’ls mesurava i se'ls alliberava, d’acord amb el protocol del Programa d’Estudis Ornitològics del Parc Omora. Amb un calibre es mesurava la longitud d’ala, la longitud de tard, la longitud de cua, la longitud de bec i l'amplada de calibre. Amb una balança es pesava l’animal. Totes aquestes mesures les feia Omar Barroso. En el moment de la mesura s’extreia una mostra de sang per punció de la vena braquial.

Entre el 2010 i el 2021, Cristián G. Suazo ha observat durant la primavera i l’estiu tots els rayaditos de l’illa de Gonzalo que passaven per dos transsectes de 1 km de longitud, que abastaven des la zona litoral fins a l’altura màxima de 129 metres de l’illa. Aquests transsectes passen per zones de diferent densitat de la tossa (del 50% al 100% de cobertura, i altures que van dels 40 cm als 2 m), així com zones de substrat nu, bé rocós o fangós. Aquestes observacions permeten fer un càlcul de la densitat de rayaditos, les preferències d’hàbitat i les associacions amb altres espècies. Barroso també va fer observacions de comportament durant les captures a l’illa Gonzalo.

En la comparació morfològica, Rozzi et al. tenen en compte únicament les mesures d’individus adults.

L’anàlisi molecular tingué en compte mostres de sang de poblacions de rayaditos de tota l’àrea de distribució des de Fray Jorge fins a Diego Ramírez. D’aquestes mostres de sang es feia extracció d’ADN total. De l’extracte d’ADN es feia PCR d’un fragment del gen mitocondrial cytb. Amb les dades de seqüenciació es feia una anàlisi filogeogràfica.

D’una submostra de sang de 153 individus es feren anàlisis genètiques ulteriors de marcadors de microsatèl·lits nuclears corresponents a 12 loci polimòrfics situats en cromosomes autosòmics. D’aquests marcadors, 7 són específics de l’espècie i 5 abasten també altres espècies. Tots els loci s’ajustaven a l’equilibri de Hardy-Weinberg.

Un estudi morfològic basat en 13 adults capturats de Diego Ramírez

En l’estudi morfològic es consideren les dades de 117 individus adults, 50 del nord-oest del Canal de Beagle, 54 de l’illa de Navarino i 13 de Diego Ramírez. Els ocells de Diego Ramírez diferien morfològicament en el fet de ser més massius, de cua més curta, de tars més llarg i de pic més llarg i ample. No hi havia diferències per la longitud d’ala. Els ocells del continent i de l’illa de Navarino no tenen diferències morfomètriques entre ells.

Un estudi comportamentual

L’abundància relativa de rayaditos a l’illa de Gonzalo és de 47,1 ocells per km. Els vols observats són curts i baixos. Rarament es mouen per damunt de la coberta vegetal, i els desplaçament horitzontals foren de la coberta són breus.

Rozzi et al. refereixen 10 llocs de nidificació de rayaditos a Gonzalo. Dos es trobaren en les àrees de major concentració de cria d’aus marines, prop de la costa, amb una tossa més esclarissada i de menor altura, sobre un substrat rocós: un d’ells era situat sota d’un niu actiu d’albatros. Tres es trobaren en les zones més altes de l’illa, que tenen una tossa molt densa. Cinc s’observaren en les zones intermèdies, particularment prop de rierols que creuen tosses de fins a 1 m d’alçada. Aquests cinc nius consistien en caus d’entrada única. Quatre dels cinc nius ren caus excavats per aus marines que els havien abandonat, i l’altre era una cavitat natural.

A l’illa Gonzalo, els rayaditos s’alimenten en una zona situada a un radi de 10-30 metres del nou. Capturen invertebrats. Aquestes són àrees de tossa densa, però també n’hi ha situades a la perifèria de la tossa. S’alimenten per parelles o en grups de tres o quatre individus. En observar els humans a menys de 25 metres, els ocells fan vols verticals i crits d’advertiment.

Un estudi molecular

Rozzi et al. han estudiat seqüències de 471 bp del gen cytb de 120 individus. La diversitat genètica mitocondrial que se’n dedueix és baixa. És una mica més gran entre les poblacions del sud de Xile (de Chiloé a Punta Arenas), i encara més en les extrem austral (Navarino i illes del Cabo de Hornos). La població de Diego Ramírez s’hi troba clarament separada. Val a dir que els individus de Diego Ramírez tenen tots els mateix haplotip exacte, que difereix per una sola mutació de l’haplotip dominant al continent. L’haplotip de Diego Ramírez és present, per bé que minoritari, a l’illa d’Hornos (1 de 3 individus) i a l’illa de Navarino (1 de 20 individus).

Els genotips de 153 individus d’acord amb els 12 loci polimòrfics de microsatèl·lits indiquen una diversitat genètica més elevada que no pas la mitocondrial. La població de Diego Ramírez és menys diversa genèticament i té el coeficient més baix d’heterozigositat, cosa que s’explica per un elevat coeficient de consanguinitat i una baixa riquesa al·lèlica. Alhora, la població de Diego Ramírez és la més diferenciada.

La descripció d’una “espècie nova”

Rozzi et al., davant de la forta diferenciació genètica, i les marcades diferències en el pla morfològic i comportamentual pensen que la població d’Aphrastura de Diego Ramírez és una espècie diferenciada de la continental. Així la descriuen com a Aphrastura subantarctica. L’espècie té l’estructura típica del gènere, amb ales arrodonides i una morfologia peculiar de la cua. Difereix d’A. spinicauda per ésser un 25% més grossa, amb un pic un 15% més gros, un tars un 5% més llarg i una cua un 16% més curta.

Com a holotip s’ha fixat un mascle adult capturat el 22 de juliol del 2017 per Omar Barroso i Juan C. Torres-Mira a l’illa de Gonzalo. El cadàver d’aquest exemplar és conservat en el Museo Nacional de Historia Natural de Santiago de Chile amb entrada d’AVE Nº 5439.

Com a paratips s’inclouen una femella jove (MNHNCL/AVE 5440) capturada també el 22 de juliol del 2017; i un mascle juvenil (MNHNCL/AVE 5441) capturat el mateix dia.

La tria de l’epítet específic (subantarctica) s’ha fet atenent a la situació de l’arxipèlag Diego Ramírez dins de la regió magallànica sub-antàrctica de Xile. Rozzi et al. volen recordar que aquesta és una darreres regions prístines del món, i que el rayadito subantàrtic pot esdevindré un símbol per a la conservació d’aquest ambient únic.

L’origen d’aquesta espècie

Per un ocell terrestre, un braç de mar tempestuós i ventós de 111 km és una barrera considerable. Les poblacions de l’illa de Navarino i d’altres illes no es troben aïllades reproductivament de les poblacions del continent, però les de Diego Ramírez, sí. No hi ha rastre d’un flux genètic recent. L’isolament geogràfic pot explicar la divergència morfològica en termes de massa corporal, forma del beca, longitud del tars i longitud de l’ala. D’altra banda, les condicions ambientals de Diego Ramírez són particulars, amb una vegetació exclusivament herbàcia. Aquestes condicions haurien impulsat una divergència etològica, manifestada en la nidificació en cavitats arran de terra i no, com fan les poblacions continentals, en cavitats d’arbres.

És possible que la divergència morfològica també respongui a una adaptació a les condicions de Diego Ramírez. Un cos més gros i una cua més curta s’adiria al fet de practicar vols més curts i més baixos. També és possible que la cua més curta sigui el resultat, simplement, de la deriva genètica o de la desaparició de pressions selectives que afavorien cues més llargues.

L’augment de la mida corporal en espècies que han colonitzat illes és un dels trets de l’anomenada “síndrome insular”. Com que hi ha una menor pressió selectiva de predadors i una limitació d’aliments, el resultat afavoria una mida corporal més elevada. Un cos de major massa és més eficient en termes termoreguladors. És significatiu que A. s. bullocki i A. masafuerae, que són rayaditos insulars, també tingui una mida corporal superior a la dels rayaditos continentals.

Els crits d’advertiment dels rayaditos de Diego Ramírez són de freqüències més baixes que els rayaditos continentals. Això es podria deure a la major mida corporal però també podria ser una adaptació a un entorn més sorollós, de vents continus i persistents.

L’estructura genètica dels rayaditos de Diego Ramírez és típica d’una població aïllada, que funcionaria com una unitat evolutiva separada. En els darrers 28.000 anys l’ecoregió magallànica sub-antàrtica ha viscuts variacions en el nivell del mar i el volum de la plataforma glacial. El màxim glacial de fa 28.000-18.000 anys fou substituït per l’actual període interglacial. Cal pensar que la població de rayaditos de Diego Ramírez fou establerta com a resultat d’un únic esdeveniment de colonització per part d’un petit grup d’individus procedents de les illes patagòniques del sud (com Navarino o Hornos). La petita mida de la població colonitzadora es manifestà en un fort efecte fundador. Aquesta colonització s’hauria produït després del màxim glacial, fa menys de 18.000 anys. L’adaptació a un entorn diferenciat, sense vegetació llenyosa, degué enfortir la divergència peripàtrica.

La línia d’investigació que s’obre ara és aprofundir en l’anàlisi acústica dels crits dels rayaditos de Diego Ramírez. En les comparacions genètiques convindria incloure A. masafuerae i A. s. bullocki. D’altra banda, estudis de genoma complet ajudaria a precisar els processos d’especiació dins del gènere Aphrastura.

Rozzi et al. fan una crida a protegir aquesta “nova” espècie endèmica. La petita mida de les illes i l’arribada potencial de mamífers terrestres exòtics (Rattus rattus, Felis catus o Neovison neovison) constitueixen dues amenaces potencials. La presència humana en l’illa es fa sobretot a través de l’Armada Xilena, que establí a l’illa de Gonzalo un far en el 1951. La creació del Parc Marí de Diego Ramírez-Passatge de Drake suposa un instrument de protecció.

Lligams:

- The Subantarctic Rayadito (Aphrastura subantarctica), a new bird species on the southernmost islands of the Americas. Ricardo Rozzi, Claudio S. Quilodrán, Esteban Botero-Delgadillo, Constanza Napolitano, Juan C. Torres-Mura, Omar Barroso, Ramiro D. Crego, Camila Bravo, Silvina Ippi, Verónica Quirici, Roy Mackenzie, Cristián G. Suazo, Juan Rivero-de-Aguilar, Bernard Goffinet, Bart Kempenaers, Elie Poulin & Rodrigo A. Vásquez. Scientific Reports 12: 13957 (2022).

Els àpats funeraris de la necròpoli barcinonense de la Vila de Madrid

Arqueologia: Domingo C. Salazar-García, Lídia Colominas i Xabier Jordana publiquen aquesta setmana a la revista PLoS One un article en el que analitzen, des d’una perspectiva antropològica i arqueozoològica, els patrons alimentaris dels habitants de Barcino a través de les restes d’àpats funeraris que s’han trobat al jaciment de la Plaça de la Vila de Madrid. Per les fonts literàries, hom sap que els rituals funeraris romans incloïen ofrenes i banquets que se celebraven el mateix dia de l’enterrament, així com en festivitats i dies estipulats. Els arqueòlegs han trobat també evidència d’això en les restes faunístiques trobades dins i al voltant de les tombes. Salazar-García et al. han analitzat material arqueozoològic i antropològic de la necròpolis de la Vila de Madrid corresponent a un període que va de la primera meitat del segle II d.C. a mitjan segle III d.C. Han identificat 50 espècimens d’animals no-humans i 41 d’humans. En termes general, els àpats funeraris de la necròpolis no diferien gaire dels àpats quotidians. D’altra banda, les disparitats en les ofrenes realitzades segons l’edat i el sexe del difunt indiquen una relació entre les desigualtats de la vida quotidiana i les dels rituals funeraris.

La necròpoli de la Plaça de la Vila de Madrid

Els àpats funeraris a Barcino

Domingo C. Salazar-García (*València, 1981) és un arqueòleg biomolecular del Departament de Prehistòria, Arqueologia i Història Antiga de la Universitat de València, així com del Department of Geological Sciences de la University of Cape Town. Ha participat en l’obtenció de dades, l’anàlisi formal, l’adquisició de fons, la investigació, la metodologia, l’administració del projecte, els recursos, el programari, la supervisió, la validació, la visualització i el redactat de l’article.

Lídia Colominas investiga l’evolució història de la ramaderia en l’Institut Català d’Arqueologia Clàssica, de Tarragona. Ha participat en la concepció de la recerca, l’obtenció de dades, l’anàlisi formal, l’adquisició de fons, la investigació, la metodologia, l’administració del projecte, els recursos, el programari, la supervisió, la validació, la visualització i la redacció de l’article.

Xabier Jordana és coordinador de la línia de recerca de creixement, remodelació i reparació òssies del TR2Lab del Departament de Ciències i Metodologia Experimentals de la Universitat de Vic, i és membre del grup de recerca d’antropologia biològica (GREAB) de la Universitat Autònoma de Barcelona.

Els tres autors agraeixen Julia Beltrán i Emili Revilla, del Museu d’Història de la Ciutat de Barcelona, l’accés als materials estudiats. També agraeixen a Ian Newton l’ajut tècnic, i a Stephanie Schnorr la correcció lingüística. Salazar-García reconeix el finançament rebut per la Generalitat Valenciana i el Govern d’Espanya, i Colominas el contracte Ramón y Cajal.

L’article fou tramès a PLoS One el 19 de gener del 2022. L’edició fou a càrrec de Luca Bondioli, de la Universita degli Studi di Padova. L’article fou acceptat el 27 de juny i publicat el 24 d’agost.

La finalitat dels rituals funeraris de la religió romana tenia com a objectiu assolir la vida en el més enllà. Entre aquests rituals hi havien ofrenes, banquets i sacrificis d’animals, tal com expliquen fonts literàries (Plini el Jove, Ciceró, Tàcit o Petroni). Calia, per exemple, el sacrifici d’un porc per tal que una tomba fos una tomba legal. El mateix dia del funeral es feia un àpat a la tomba en honor en el difunt i s’hi deixaven ofrenes de menjar. Al novè dia s’hi feia una cena novendialis. També s’hi feien àpats funeraris en ocasió de les Parentalia, Lemuria i Rosalia, amb sacrifici de xais.

L’arqueologia ha validat les fonts escrites. Les tombes, tant si eren d’inhumació o de cremació, contenien forats o canals per on podien introduir-se aliments i begudes. També s’han trobat restes de ceràmica, d’animals i de vegetals que formaren part de les ofrenes o banquets funeraris.

Salazar-García et al. volen aprofundir en el contingut d’aquests aliments funeraris a través de les restes de l’àrea de collegia funeraticia que hi ha a la plaça de la Vila de Madrid, a Barcelona. Aquesta necròpolis, situada al nord-oest de Barcino, fou utilitzada entre la primera meitat del segle II d.C. i la mitjan segle III.

Salazar-García et al. utilitzen l’anàlisi d’isòtops estables de carboni i nitrogen per caracteritzar les restes. Les ratios isotòpiques reflecteixen l’origen i formació químiques dels materials. Pel que fa a les restes humans i faunístiques el substrat preferit d’aquestes anàlisis és la col·làgena, que és la principal font de nitrogen de les restes esquelètiques.

La ratio ¹³C:¹²C (δ¹³C) reflecteix el consum preferencial de plantes C_{3 o C4.}

La ratio ¹⁵N:¹⁴N (δ¹⁵N) augmenta en un valor del 0,3-0,5% per cada baula en la cadena tròfica. També és major en animals remugants que en no-remugants, alhora que inferior en les lleguminoses comparades amb altres plantes.

Els materials estudiats

Tots els materials analitzats procedeixen de la necròpolis de ‘Vila de Madrid’. Les primeres excavacions s’hi van fer en els anys 1950. Consisteixen en enterraments fets al llarg d’una via secundària del que hauria estat la necròpolis occidental de Barcino. Entre el 2000 i el 2003 s’hi reprengueren els treballs arqueològic trobant-hi una estructura funerària col·lectiva de 9x5 metres al nord de la via funerària. Aquesta estructura fou interpretada com un collegium funeraticium. S’hi comptaren 66 soterraments (59 inhumacions i 7 cremacions), realitzats entre la primera meitat del segle II i mitjan del segle III. Dins de les inhumacions s’hi recuperaren restes humanes i animals, i en el nivell de circulació de la necròpoli s’hi recuperaren carcasses senceres d’animals, mentre que en l’interior d’un pou abandonat s’hi trobaren més restes animals.

Per a l’estudi arqueozoològic, se seleccionaren únicament restes d’animals interpretables com a residus del processament i consum de carn, degut a la presència de fractures hèliques, marques de tall i alteracions tèrmiques. Així doncs, de les 4.882 restes catalogades, s’estudiaren 342 restes animals del nivell d’ocupació de la necròpoli (273 restes) o de l’interior de les tombes (69 restes), així com carcasses de cavalls i gossos soterrades en la necròpoli.

D’aquestes restes es triaren 50 espècimens animals per a les anàlisis isotòpiques de col·làgena òssia: 4 ovines, 1 caprina, 6 porcines, 7 bovines, 8 equines, 15 canines, 1 vulpines, 2 cuniculines, 1 llebrines, 4 gallines i 1 amfíbia.

Restes corresponents a 41 individus humans foren seleccionades per a les anàlisis isotòpiques de col·làgena òssia. Són costelles d’inhumacions primàries de 14 homes, 9 dones i 18 adults de sexe indeterminat. N’hi havia nou-nats, infants i adults de fins a 45 anys d’edat.

Per a la identificació s’utilitzà la col·lecció de referència de la UAB.

Per a l’extracció de la col·làgena s’utilitzaven fragments ossis de 300 mg, que eren desmineralitzats en solució àcida durant una setmana. Després s’hi feia una gelatinització a 70°C durant 48 hores. Les solucions purificades eren congelades i liofilitzades, i després carregades en espectròmetres de masses. Les anàlisis de MS es feien a la University of Cape Town.

Els resultats de l’anàlisi arqueozoològica

De les 273 restes faunístiques de banquets funeraris recuperades en el pis de la necròpolis, el 97,8% eren d’animals domèstics, particularment bòvids (41,8%), porcs (26,7%), òvids/càprids (17,6%) i pollastres (9,9%). L’excepció de fauna salvatge eren conills (1,8%), guineus (0,7%), cérvols (0,4%), peix (0,4%) i mol·lusc (0,4%). En termes d’individus hi ha 11 porcs, 9 bovins, 5 caprins i 2 pollastres. La majoria d’individus foren sacrificats en l’edat adulta.

Aquestes restes faunístiques representaven tot l’esquelet, però amb una sobrerepresentació de les extremitats superiors (47%). Cal remarcar l’alta freqüència de dents porcines, mandíbules bovines i húmers bovins i porcins.

De les 16 tombes d’inhumació es recuperaren 69 restes faunístiques, corresponents a ofrenes funeràries. Hi predominen el porc (30%), els bovins (27,1%), els caprins (24,3%) i els pollastres (10%), i amb menor freqüències s’hi troben cérvols (1,4%), llebres (1,4%), conills (1,4%) i guineus (1,4%). Individualment consisteixen en 16 porcs, 13 bovins, 9 caprins i 5 pollastres. Hi ha presència de tot l’esquelet, però principalment de les extremitats superiors (67%). Cal remarcar-hi l’alta freqüència de tíbies i escàpules caprines. La majoria dels elements són d’espècimens adults.

Hi havia diferència en el nombre d’ofrenes recuperades a cada tomba. En 7 tombes hi ha 1 ofrena, 6 n’hi ha de 2 a 5, i en 4 n’hi ha de 6 a 10. De les 9 tombes femenines estudiades, el 33,3% presenten ofrenes. De les 14 tombes masculines estudiades, el 64,3% presenten ofrenes. La tomba 7, femenina, conté el mateix nombre de restes animals que la tomba masculina (la 22) que més en té.

Els resultats de l’anàlisi isotòpica

Mostres de 41 humans i de 50 animals no-humans d’11 espècies diferents foren analitzades pel que fa a la ratio d’isòtops estables de carboni i de nitrogen en la col·làgena òssia de la fracció superior a 30 kDa. Les ratios C:N d’aquestes mostres anaven de 2,9 a 3,6.

El valor mitjà de δ¹³C dels herbívors terrestres era de -20,9 ± 0,9 (1σ) ‰, amb valors que anaven de -22,9‰ pel conill (Oryctolagus cuniculus) a -18,7‰ per l’òvid (Ovis aries). La majoria de valors assenyalava la típica d’herbívors d’ecosistemes terrestres dominats per plantes de tipus C₃.

El valor mitjà de δ¹³C dels omnívors era de -19.3 ± 0.9 (1σ) ‰, amb valors que anaven de -21,4 ‰ (porc) a -17,1‰ (gall). L’únic valor de carnívor era de -19.0‰. Aquests valors són propis d’ecosistemes terrestres C₃.

El valor mitjà de δ¹⁵N dels herbívors era de 4.1 ± 1.3 (1σ) ‰. El dels omnívors era 7.8 ± 2.4 (1σ) ‰. S’hi verifica la correlació d’aquests valors amb el nivell tròfic: herbívors típics, porc, gall, gos, guineu.

Pel que fa a les restes humanes el valor de δ¹³C és −18.8 ± 0.5 (1σ) ‰ i el de δ¹⁵N de 10.4 ± 1.2 (1σ) ‰. Són els propis d’una dieta basada en recursos d’ecosistemes terrestres C₃, amb un nivell tròfic superior al dels animals. En analitzar les diferències per edat hom obté un quadre similar, corresponent a una dieta homogènia pel que fa a la proteïna. Pel que fa a les diferències per sexe, els homes tindrien una dieta amb més proteïna animal que les dones.

L’anàlisi de les restes de nounats i d’infants permet resseguir les edats de lactància. En efecte, els infants menors de 2 anys tenen uns valors de δ¹⁵N superior al de les dones adultes. Se’n dedueix que la lactància era habitual fins els 2 anys, i que a partir dels 3 els infants ja seguien una dieta regular.

Pel que fa a les ofrenes les dades isotòpiques no indiquen una diferència particular. Les tombes amb més ofrenes (la 7, la 12, la 22 i la 26) mostren valors isotòpics semblants a les de les altres tombes. No hi troben relació entre el tipus d’ofrena i el sexe del difunt, encara que els homes difunts rebien un nombre lleugerament superior d’ofrenes a les dones, i d’un valor δ¹⁵N més alt.

És de destacar que en cap dels enterraments de nou-nats s’han trobat ofrenes de carn. No obstant les tombes d’infants (que són el grup més nombrós d’individus analitzats en aquest estudi) sí reben ofrenes de carn, però amb un menor nombre que les tombes d’adults.

Vida quotidiana i vida d’ultratomba

De les 59 tombes analitzades en aquesta estructura funerària col·lectiva de la Plaça de la Vila de Madrid, tan sols s’han recuperat restes d’ofrenes de carn en 16 tombes. Això és indicatiu que en l’època no tots els difunts rebien ofrenes de carn, ni tampoc s’hi realitzaven banquets, malgrat que aquestes pràctiques eren estipulades per llei com a obligacions religioses. En els rituals i banquets funeraris que s’hi practicaren en el complex es consumien principalment animals domèstics terrestres (porc i bovins, seguits de caprins i pollastres) i, més rarament, animals salvatges o aquàtics. Aquest patró de consum s’ha registrat també a la necròpolis de Can Bel (Pineda de Mar), a Rodés o a Sanhas (Pont a Riom).

Les porcions preferides en el consum funerari eren els elements proximals de les extremitats (escàpula, húmer, radi, cúbit, pelvis, fèmur, tíbia). És de pensar que se seleccionaven les porcions més riques en carn, principalment d’animals adults. Aquests animals, que havien passat el pic de valor reproductiu o comercial, devien tenir un menor cost.

D’acord amb les dades isotòpiques de la col·làgena òssia, els humans soterrat a la necròpolis basaven la seva dieta en recursos d’ecosistemes C₃, amb aliments d’origen vegetal com a producte bàsic. Damunt d’aquesta base, el consum de carn d’herbívors i d’omnívors (sobretot porc), devia ésser regular per al conjunt de la població.

En les ofrenes i banquets funerari de la necròpoli de la Vila de Madrid és habitual la presència de pollastre. En canvi, el pollastre no devia forma part de la dieta quotidiana de la població. Salazar-García et al. pensen que se la tractava més aviat com un aliment de luxe, amb consonàncies religioses.

Encara que minoritària, Salazar-Garcia et al. remarquen la presència d’animals salvatges en els àpats funeraris i les ofrenes de carn de la necròpolis. Hi han trobat un cúbit i un húmer d’una guineu, el fragment d’un metacarp de cérvol comú i d’un metatars de cabirol. Dubten de si es tracta d’ofrenes simbòlics o d’una opció substitutòria al sacrifici d’animals domèstics.

Pel que fa a les diferències de δ¹⁵N entre sexes, Salazar-García et al. dubten de si els homes menjaven carn amb més freqüència, o si bé és que menjaven més peix. Les recomanacions mèdiques de l’època recomanaven als homes aliments freds i humits per contrarestar els seus humors, i a les dones consumir aliments càlids i secs.

L’enterrament 38 s’associa amb l’individu de més edat, un home mort a més de 45 anys. Els seus valors isotòpics indiquen una dieta basada en recursos C₄ i en peix. L’enterrament 22, corresponent a un home jove adult, té un valor isotòpic semblant. Aquestes dues tombes contenien les despulles mortals en una capsa de tegulae, i Salazar-García et al. pensen que podrien ésser de personatges nascuts i criats de fora de Barcino.

Lligams:

- Food for the soul and food for the body. Studying dietary patterns and funerary meals in the Western Roman Empire: An anthropological and archaeozoological approach. Domingo C. Salazar-García, Lídia Colominas, Xabier Jordana. PLoS ONE 17: e0271296 (2022).

- Estudis de l’ICAC-CERCA al Repositori de Dades de Recerca de Catalunya.

Mutacions del gen INHBE associades a la protecció davant de la diabetis de tipus 2

Genòmica: La distribució corporal del greix és un important factor heretable de risc de la malaltia cardiometabòlica, més enllà fins i tot de l’adipositat general. Luca A. Lotta, investigador de l’etiologia de la diabetis de trastorns metabòlics relacionats de la MRC Epidemiology Unit, és a l’autor corresponsal d’un article a la revista Nature Communications en el que, a través d’una seqüenciació exòmica de multiascendència indentifiquen mutacions en el gen INHBE associades amb una distribució favorable de greix i amb protecció de la diabetis. El primer autor de l’article és Parsa Akbari, de la University of Cambridge. Akbari et al. han utilitzat la seqüenciació d’exomes (la fracció dels gens que es transcriuen i tradueixen a proteïna) de 618.375 individus del Regne Unit, Suècia i Mèxic (160.058 són no-europeus). Han identificat 16 gens rellevants associats amb la distribució de greix. Són en general gens més expressats en el teixit adipós, alguns vinculats a lipodistròfies parcials i amb una expressió que difereix en homes i en dones. Hi ha una associació especialment elevada (p = 1,8·10^-9) amb la distribució favorable de greixos, un perfil metabòlic favorable i protecció de la diabetes de tipus 2 (amb una reducció del risc del 28%) en mutacions heterozigòtiques que trunquen proteïna en el gen INHBE. El producte gènic de INHBE és una proteïna de la família de l’activina que actua com a factor de creixement circulant, i que s’expressa altament i de forma molt específica en hepatòcits. Aquesta inhibina βE és un regulador hepàtic negatiu de l’emmagatzematge adipós. D’alguna manera, aquestes mutacions que n'obstaculitzen parcialment la producció afavoreixen una distribució de greix que redueix el risc de patir malaltia metabòlica.

Akbari et al. han observat que la variant c.299-1G>C del gen INHBE condueix a una pèrdua de funció del gen, amb menor producció de la proteïna corresponent

Distribució de greix i malaltia metabòlica

La capacitat d’emmagatzemar l’excés de calories en el teixit adipós en forma de triglicèrids és una de les funcions del metabolisme. No obstant, l’excés de greix s’associa a un major risc de patir malaltia cardiometabòlica. Val a dir, a més, que la distribució de greix és un factor risc independent de l’adipositat general. Així doncs, si l’índex de massa corporal (BMI, en l’acrònim anglès, que consisteix en dividir el pes pel quadrat de l’altura) és un bon indicador de risc metabòlic, també ho és de manera independent la ratio entre la cintura i el maluc (WHR, en l’acrònim anglès). Aquesta WHR és un reflex de l’abundància relativa del greix abdominal respecte del greix gluteofemoral.

Reduir la WHR conduiria a reduir la incidència de malaltia cardiovascular i de diabetis. Ara bé, no existeixen opcions terapèutiques per millorar la distribució de greix. Akbari et al. consideren que, per trobar aquesta opció, cal una comprensió més profunda de la base genètica de la WHR.

Estudis de genètica clàssica mendeliana han posat de manifest com variants rares del gen PPARG i de sis altres gens s’associen amb la lipodistròfia parcial familiar. Les lipodistròfies parcials es caracteritzen per la incapacitat d’expandir l’emmagatzematge adipós perifèric, la qual cosa condueix a la deposició de greix ectòpic en el fetge, la qual cosa condueix a la resistència a la insulina, diabetis i malaltia vascular.

Estudis genòmics d’associació (GWAS, en anglès) han identificat centenars de variants genètiques habituals que s’associen amb la distribució de greix i, alhora, amb el risc de desenvolupar diabetis o malaltia coronària.

Malgrat tot, d’aquests estudis genètics no s’ha pogut elucidar mecanismes subjacents que puguin ser modificables terapèuticament. A grans trets, hom pensa que l’acumulació de greix a la cavitat abdominal condueix a una deposició de greix hepàtic, en un procés en el que intervindrien factors inflamatoris i fibròtics.

En aquest estudi, Akbari et al. presenten la seqüenciació de l’exoma (la fracció del genoma que es tradueix al proteoma) de 618.375 individus de cinc ascendències diferents.

Associacions exòmiques amb la distribució de greix corporal

Els 618.375 individus pertanyen a tres cohorts demogràfiques del Regne Unit, Suècia i Mèxic. Hom disposa de dades antropomètriques d’aquests individus, i Akbari et al. s’hi fixen en la WHR ajustada per BMI. En l’estudi d’associació, Akbari et al. tenen en compte les 868 variants comunes identificades en estudis de GWAS realitzats sobre els mateixos participants.

Akbari et al. troben setze gens associats amb la distribució de greix a nivell d’exoma, amb un nivell prou elevat de significància i amb un efecte consistent en les diferents ascendències. Alguns al·lels deleteris per als gens PLXND1 i CD36 són, respectivament, 2,5 i 4,5 vegades més freqüències en persones d’ascendència americana que en persones d’ascendència europea.

Per cada gen hi ha una mediana de 296 (amb un rang interquartílic de 187 a 428) variants codificants rares. Els efectes d’aquestes variants rares són 6 vegades més grans que els identificats per les 868 variants comunes identifiques en els estudis genòmics d’associació. Això indica la potència que ofereixen els estudis exòmics d’associació.

L’associació entre les variants exòmiques i la WHR es mantenen tant si s’ajusta aquesta variable al BMI com si no. El mateix passa quan la WHR s’ajusta per l’altura, la densitat mineral òssia estimada o la massa grassa (estimada per bioimpedància elèctrica).

En un 6% de la població estudiada, unes 38.880 persones, hi ha dades de ressonància magnètica nuclear de cos sencer a través de les quals es pot fer una estimació directa de la ratio entre el greix visceral i el greix gluteofemoral. En aquesta població es mantenen tant les associacions exòmiques de variants rares com les puntuacions poligèniques basades en variants comunes identificades en associacions genòmiques.

Dels 16 gens, n’hi ha quatre (ACVR1C, CALCRL, PLIN1, PDE3B) que ja apareixien en estudis previs d’associació. També en altres estudis al·lels rars codificants de PDE3B s’associaven amb el BMI. Els altres 12 gens no havien estat associats en la literatura prèvia a la distribució de greix corporal.

Dels 16 gens, n’hi ha dos (PPARG i PLIN1) que han estat descrits com a gens causants de lipodistròfies parcials familiars.

Els 16 gens tendeixen a expressar-se de forma alta en teixit adipós subcutani i, en menor mesura, en teixit adipós visceral. En 5 dels 16 gens, és el teixit adipós subcutani el que més els expressa. En 1 dels 16 gens, és el teixit adipós visceral el que més l’expressa.

13 dels 16 gens s’associen nominalment amb la circumferència de maluc, i 5 s’associen amb la circumferència de cintura.

En 8 dels 16 gens hi ha una interacció amb el sexe, de manera que les associacions són més fortes en les dones que en els homes. De fet, quan l’estudi exòmic d’associació es fa únicament en dones, s’identifiquen dos gens addicionals associats a la WHR: el gen FGF1 i el gen MSR1.

En l’anàlisi de descoberta de variants, Akbari et al. n’identifiquen 13, corresponents a 11 gens. Una de les variants és la mutació Val136Ile del gen GH1.

Variants de pèrdua de funció del gen INHBE

Akbari et al. aprofundeixen en les variants rares que condueixen a una pèrdua de la funció proteica del gen INHBE. El producte gènic de INHBE és la proteïna inhibina βE, un membre de la superfamília del TGF-β que participa en la via de l’activina. Dels 16 gens identificats en l’estudi, el gen INHBE és l’únic que té una expressió forta i específica en hepatòcits, i de fet pràcticament no s’expressa en el teixit adipós.

Aquestes variants del gen INHBE s’associen amb un valor inferior de WHR ajustat per BMI. Aquesta associació es manté tant en la població amb ascendència americana com en la població amb ascendència europea. És una associació que no interactua amb el sexe, i és tan forta en homes com en dones. S’associa amb una major circumferència de maluc, però no presenta associació amb la circumferència de cintura. L’associació es manté quan la ratio visceral:gluteofemoral s’estima directament per ressonància magnètica. També hi ha associació amb un menor volum de greix visceral.

Els portadors d’aquestes variants de pèrdua de funció del gen INHBE reportaven un pes en el naixement més elevat i que a 10 anys eren més grassonets que la mitjana.

Analitzant la regió de 1 Mb que envolta el gen INHBE, Akbari et al. no trobaven cap senyal de variant comuna associada a la distribució de greix.

L’associació era deguda principalment, encara que no exclusivament, a una variant c.299-1 G > C que conduïa a un canvi en l’acceptor d’splicing. Aquesta variant es troba en desequilibri de lligament amb la variant rara Ser544Asn del pseudogen veí SLC26A10. No obstant això, aquesta variant de SLC26A10 no presenta associació amb la distribució de greix.

Akbari et al. han fet expressar la variant c.299-1 G > C en cèl·lules CHO (una línia derivada d’un ovari de hàmster xinès) i comproven l’absència de producte gènic. La variant afecta al processament de l’ARNm de INHBE, concretament a l’enganxament entre l’exó 1 i l’exó 2, i impedeix que sigui traduït a proteïna.

En les cohorts estudiades hi ha 83.873 casos de malaltia metabòlica i 586.592 controls. En uns i altres es constata l’associació entre les variants de pèrdua de funció, inclosa la c.299-1G>C, i el risc de desenvolupar diabetis de tipus 2. Aquestes associacions posen de manifest el rol dels gen INHBE, PDE3B i ACVR1C.

Les variants de pèrdua de funció del gen INHBE s’associen amb uns nivells inferiors de HbA1c, d’apolipoproteïna B i de triglicèrids, alhora que amb uns nivells superiors de colesterol-HDL. Aquest seria, de fet, un perfil metabòlic favorable.

Les variants de pèrdua de funció del gen INHBE s’associen a uns nivells inferiors d’alanin-transaminasa, de cT1 (un paràmetre de ressonància magnètica nuclear associat a la inflamació i fibrosi hepàtiques) i de esteatosi hepàtica.

Akbari et al. pensen que la inhibina βE és un regulador hepàtic negatiu de l’emmagatzematge d’energia en el teixit adipós perifèric. En quedar inactivat, s’afavoreix una protecció de la malaltia metabòlica. En la cohort de l’estudi, Akbari et al. comproven que l’esteatosi i la inflamació hepàtica s’associen amb la distribució de greix i amb la malaltia metabòlica.

La principal conclusió de l’estudi és que la inhibició de INHBE pot constituir una estratègia terapèutica per tractar la malaltia metabòlica associada a un emmagatzematge inadequat de greix, és a dir amb una acumulació de greix visceral.

Lligams:

- Multiancestry exome sequencing reveals INHBE mutations associated with favorable fat distribution and protection from diabetes. Parsa Akbari, Olukayode A. Sosina, Jonas Bovijn, Karl Landheer, Jonas B. Nielsen, Minhee Kim, Senem Aykul, Tanima De, Mary E. Haas, George Hindy, Nan Lin, Ian R. Dinsmore, Jonathan Z. Luo, Stefanie Hectors, Benjamin Geraghty, Mary Germino, Lampros Panagis, Prodromos Parasoglou, Johnathon R. Walls, Gabor Halasz, Gurinder S. Atwal, Regeneron Genetics Center, DiscovEHR Collaboration, Marcus Jones, Michelle G. LeBlanc, Christopher D. Still, David J. Carey, Alice Giontella, Marju Orho-Melander, Jaime Berumen, Pablo Kuri-Morales, Jesus Alegre-Díaz, Jason M. Torres, Jonathan R. Emberson, Rory Collins, Daniel J. Rader, Brian Zambrowicz, Andrew J. Murphy, Suganthi Balasubramanian, John D. Overton, Jeffrey G. Reid, Alan R. Shuldiner, Michael Cantor, Goncalo R. Abecasis, Manuel A. R. Ferreira, Mark W. Sleeman, Viktoria Gusarova, Judith Altarejos, Charles Harris, Aris N. Economides, Vincent Idone, Katia Karalis, Giusy Della Gatta, Tooraj Mirshahi, George D. Yancopoulos, Olle Melander, Jonathan Marchini, Roberto Tapia-Conyer, Adam E. Locke, Aris Baras, Niek Verweij & Luca A. Lotta. Nature Communications 13: 4844 (2022)

- UK Biobank.

- Malmö Diet and Cancer Study.

- Mexico City Prospective Study.

Detecten SARS-CoV-2 en la femta de nounats de mares que contragueren la covid-19 durant la gestació

Virologia: El laboratori de Melody Y. Zeng, de la Weill Cornell Medicine, investiga mecanismes immunològics fonamentats en el microbioma per millorar la salut materna i neonatal. La transmissió vertical del microbioma, de mare a fill, és paral·lela a la transmissió de mecanismes immunològics. Dins del microbioma, hem de comptar també el viroma, tant pel que fa als virus que infecten cèl·lules humanes com els que infecten les cèl·lules dels microorganismes que conviuen amb nosaltres. El laboratori de Zeng ha investigat si els nou-nats fills de mares diagnosticades de covid-19 durant la gestació presenten el virus causant, el SARS-CoV-2 en el seu tracte intestinal. En un article a Pediatric Research presenten els resultats d’un estudi de cohort en el que s’investiga la femta de 14 infants nascuts a Weill Cornell Medicine les mares dels quals havien estat diagnosticades de covi-19 durant l'embaràs. Val a dir que de les 14 mares, 11 havien superat la covid-19 més de 10 setmanes abans del part. En la femta dels nadons s’avaluava la presència d’ARN del SARS-CoV-2, de la proteïna S del virus i la inducció de IL-6 i IFN-γ en macròfags. Les PCRs nasals dels 14 nadons resultaren totes negatives. En canvi les femtes del primer dia de vida resultaren positives per a l’ARN viral i la proteïna S en 11 dels 14 casos. En les femtes del sisè dia de vida, la presència del virus augmentava. En els 14 casos, els homogenats de femta tenien la capacitat d’induir en macròfags la síntesi de IL-6 i IFN-γ. La majoria dels nadons eren clínicament sans, però un d’ells va morir-se com a conseqüència d’una malaltia hepàtica autoimmune gestacional i un altre va patir una enterocolitis necrotitzant. Aquestes dades indiquen que la transmissió in utero de SARS-CoV-2 és possible i que hi ha possiblement reservoris intestinals virals persistents en el nou-nats.

Evolució de la càrrega viral de SARS-CoV-2 en la femta estimada per qRT-PCR al llarg dels primers dies de vida de 4 infants inclosos en aquest estudi (a dalt) i quantitats de proteïna S viral detectades en els primers dies de vida de 5 infants inclosos en aquest estudi (a sota).

La transmissió in utero de SARS-CoV-2

Aquest estudi fou concebut i supervisat per Melody Y. Zeng, del Drukier Institute for Children’s Health i del Department of Pediatrics de la New York-Presbiterian-Weill Cornell Medicine, de NYC. Jenny C. Jin (Weill Cornell) recollí els espècimens de femta, realitzà experiments, analitzà dades i redactà l’esborrany juntament amb Zeng. Jeffrey M. Perlman (Weill Cornell) ajudà en la recollida de mostres de femta i assessorà en l’estudi. Aparna Ananthanarayanan (llavors de la Weill Cornell i ara de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai) i Julia A. Brown (Weill Cornell) realitzaren experiments i analitzaren dades. Stephanie L. Rager (Weill Cornell) recollí mostres de femta i analitzà dades. Yaron Bram (Weill Cornell), Katherine Z. Sanidad (Weill Cornell) i Mohammed Amir (Weill Cornell). Rebecca N. Baergen (Weill Cornell), Heidi Stuhlmann (Weill Cornell) i Robert E. Schwartz (Weill Cornell) ajudaren en l’anàlisi de teixits placentaris. Tots els autors participaren en l’edició i revisió de l’article, que fou tramès a Pediatrics Research el 5 de novembre del 2021. Després d’un procés de revisió conclòs el 4 de maig, l’article fou acceptat el 8 de maig, i publicat el 19 d’agost. La recerca fou finançada pel NIH i per fons del Gale and Ira Drukier Institute i la Cornell University.

Hom considera les dones gestants com a persones de risc davant de la infecció per SARS-CoV-2. La covid-19 s’associa amb complicacions de l’embaràs, morbiditat i mortalitat maternes i complicacions en el nounat. De tota manera, la immensa majoria de nounats que naixen de mares infectades són asimptomàtics i els que sí tenen símptomes tenen un curs de la covid-19 relativament benigne.

Val a dir que la pràctica clínica habitual consisteix en realitzar al nounat un test nasal de presència d’ARN o d’antígens del SARS-CoV-2. Únicament quan aquesta prova és positiva es fan proves addicionals, si es troba convenient, com ara cultius de sang, tests d’anticossos, test en orina o test en fluid cerebrospinal.

Durant els primers 16 mesos de la pandèmia de covid-19, a la Weill Cornell Medicine han fet proves de covid-19 a més de 250 nounats, i totes elles han estat negatives.

Els tests nasals positius de SARS-CoV-2 en nounats fills de mares amb covid-19 s’assumeixen en general com el resultat d’una transmissió horitzontal durant el part. En els infants infectats menors d’1 any la taxa d’hospitalització en el 2021 era del 62% i el 5% requerien l’ingrés a cures intensives.

En la patologia pediàtrica de la covid-19 semblen jugar un paper important les citocines inflamatòries. És el cas de la interleucina-6 (IL-6), produïda per cèl·lules del sistema immune innat com els macròfags com a resposta a infeccions agudes. La interleucina-1-beta (IL-1β) participa en la resposta immune en la mucosa gastrointestinal, però en excés pot conduir a inflamacions patològiques. L’interferó gamma (IFN-γ) és un potent activador de macròfags, tant en contextos de sistema immune innat com de sistema immune adaptatiu.

En el juliol del 2020, la Weill Cornell Medicine establí un biorepositori d’espècimens de femta d’infants prematurs i no-prematurs per investigar el microbioma intestinal dels infants exposats a SARS-CoV-2. Homogenats d’aquestes mostres de femta tenien la capacitat d’estimular in vitro macròfags de ratolins i de fer-los produir IL-6 i IFN-γ. Aquesta observació fou la que propicià fer un estudi sobre la presència de ARN viral i de proteïna S en les femtes de nadons nascuts de mares que havien passat la covid-19 durant la gestació.

Un estudi de cohort

Aquest estudi de cohort inclou una població de 14 nadons nascuts entre el juliol del 2020 i el maig del 2021. L’edat gestacional en el naixement anava de 25 a 41 setmanes. En tots els casos les mares havien tingut covid-19 durant la gestació, i els 14 nadons, després de nàixer a la New York Presbyterian-Weill Cornell Medicine, ingressaren a la unitat neonatal de cures intensives o al nenàrium

S’excloïen de l’estudi les mares que possiblement havien contret la covid-19 abans de la concepció.

En el marc de la investigació del microbioma intestinal natal, totes les mares de nadons ingressats eren informades de la recerca. La inclusió en l’estudi ulterior requeria un consentiment informat. L’estudi havia estat revisat i aprovat pel comitè ètic. El consentiment informat el prestava un dels progenitors.

Com a grup control, s’utilitzen les mostres de 30 nounats de mares que no havien estat diagnosticades de covid-19 durant la gestació. Aquestes mostres foren seleccionades per tal que tinguessin una edat gestacional semblant a la de la cohort dels 14.

De les 14 mares de la cohort d’estudi, 7 foren diagnosticades per un hisop nasal durant la infecció, i de 10 hom disposava d’una serologia positiva.

Hom procurava recollir mostres de femta des del primer dia de vida, i després se’n feia una recollida setmanal fins a 87 dies d’edat. No sempre era possible aconseguir mostres ja que en alguns nounats la freqüència de defecació era massa baixa. Els espècimens fecals els recollien dels bolquers infermeres formades amb depressors de llengüeta estèril i es transferien a pots d’orina estèrils que eren segellats i guardats a 4 °C per congelar-los en les primeres 6 hores a -80 °C. Els espècimens eren anonimitzats amb un codi, i ni l’investigador principal ni el tècnic de laboratori tenien accés a informació protegida de salut.

En alguns casos el contacte entre mare i infant era nul, degut a les mesures anti-covid-19 aplicades a mares amb infecció activa. En d’altres casos, el contacte davallava pel fet que el nadó era aïllat en l’UCI neonatal (un dels infants, P12, va haver de ser traslladat amb ambulància a un altre centre). Encara en d’altres mares i nadons eren plegats a la sala de post-part.

L’historial gastrointestinal i respiratori dels 14 nadons era registrat des del primer dia de vida.

L’assaig de citocines de macròfags es feia en cultius de macròfags derivats de moll de l’os, amb una ratio de 100.000 cèl·lules per pouet. Eren exposats a la mostra de femta (100 μg) prèviament inactivada per calor. Després de 18 hores d’incubació, les cèl·lules eren analitzades per qRT-PCR pel que fa a l’expressió de beta-actina (com a control), IL-6, IFN-γ i IL-1β.

La detecció de proteïna S en les mostres de femta es feia emprant plaques de 96 pous recobertes amb sACE2. La proteïna S era detectada mitjançant l’anticòs monoclonal de Genetex GTX632604.

Dels teixits placentaris es feia una extracció d’ARN total per fer-hi una qRT-PCR de SARS-CoV-2. Una extracció semblant es feia a partir de mostres de femta. Com a control positiu s’empraven cDNAs extrets d’organoides de ronyó infectats per SARS-CoV-2.

Casos i controls

La població de pacients era integrada per 14 nadons d’edats gestacionals entre 25 i 41 setmanes, nascuts de mares que havien tingut la covid-19 durant la gestació.

La població control era integrada per 30 nadons d’dats gestacionals entre 26 i 40 setmanesm nascuts de mares que no havien tingut reportada o documentada la covid-19.

Els 14 nadons de la població de casos es corresponen a 13 mares, ja que hi havia una bessonada (P13 i P14). De les 13 mares, n’hi havia 11 ja sense símptomes, que havien superat ja la covid-19 al menys 10 setmanes abans del part. La mare de P10 i la mare de P13 i P14 tenien infecció simptomàtica durant el part.

D’acord amb els protocols de Weill-Cornell vigents en el mes de maig del 2021, quan una pacient ingressada reportava haver passat la covid-19 entre 10 dies i 3 mesos abans de l’ingrés ser la considerava “recuperada de covid-19” i no se li requeria una PCR nasal.

De les 13 mares, 10 foren testades pel que fa a la presència en el sèrum d’anticossos IgG contra la proteïna N de SARS-CoV-2. Totes elles donaren positiu.

Dels 14 nounats, tots foren testats de PCR nasal en algun moment (entre les 24 hores i les 2 setmanes de vida), i tots els resultats foren negatius.

Dels 30 nounats del grup control, cap no fou testat de covid-19.

Dels 14 nounats, 12 tingueren una hospitalització sense incidències. Els prematurs, no obstant, ingressaren en la UCI neonatal on presentaven la taquipnea transitòria típica de la seva condició.

En comparar la cohort covid amb la control, els homogenats de femta mostren una major capacitat en el primer cas d’induir l’expressió de IL-6 i IFN-γ en cultius de macròfags de ratolí. No hi havia diferència entre cohorts pel que fa a l’expressió de IL-1β.

En la femta de 7 dels 14 nounats de la cohort covid-19 es detectà quantitativament la presència d’ARN viral dels gens NSP14 i E de SARS-CoV-2 en algun moments dels primers 87 dies de vida. En 2 nadons hi havia una tendència a l’augment dels nivells d’ARN en la femta. Pel que fa a la proteïna S detectada per ELISA, hi havia detecció a alt nivell en 5 del 14 nounats, i en 4 hi havia una tendència a l’augment.

El nounat P4 nasqué a 30 setmanes i 1 dia d’edat gestacional i amb un pes de 780 grams. La mare havia patit una covid-19 5 mesos amb símptomes de lleus de malaltia respiratòria de via alta. En el moment de l’ingrés, la mare era asimptomàtica però resulta positiva en el test nasal d’ARN viral i en el test serològic d’IgG contra el virus. El nounat P4 sempre resultà negatiu en els tests nasals de PCR però positiu en el test serològic d’IgG. Des del naixement, P4 presentà símptomes severs i persistents de fallida hepàtica, i es morí per aquesta causa a les 11 setmanes d’edat. L’autòpsia indicava una malaltia hepàtica al·loimmune gestacional, manifestada en una hemocromotomasi neonatal. Les anàlisis d’ARN viral de la femta indicaven un augment de SARS-CoV-2 fins el dia 56 de vida.

El nounat P6 nasqué amb una edat gestacional de 24 setmanes i 3 dies. La mare havia donat positiu per la covid-19 a les 15 setmanes de gestació i havia patit símptomes lleus de vies respiratòries altes. En el moment del part, la mare no tenia ja cap símptoma des de feia temps. Tot i ser força prematura, P6 evolucionà sense complicacions. Al dia 26 de vida (corregit per una edat gestacional de 31 setmanes) desenvolupà una enterocolitis necrotitzant. La síndrome de compartiment abdominal requerí que se li practiqués una descompressió abdominal i reseccions jejunals i ileal. Entre els dies 6 i 15 de vida, s’hi detectà en la femta nivells creixent de proteïna S de SARS-CoV-2.

Un reservori intestinal de SARS-CoV-2 en nounats nascuts de mares amb covid-19

En un terç dels infants d’aquesta cohort de mares que patiren la covid-19 durant la gestació s’hi detecten alts nivells en la femta de la proteïna S de SARS-CoV-2. Això suggereix una replicació activa en el tub digestiu. És remarcable que els mateixos nadons no presentessin nivells detectables del virus en mostres nasals. També ho és el fet que entre la infecció materna i el part passessin en general més de 10 setmanes.

Jin et al. consideren que és molt poc probable un contagi directe per microgotes o aerosols respiratoris. Cal pensar, doncs, en una transmissió de SARS-CoV-2 in utero cap al fetus, i que el virus s’establís en l’intestí fetal.

Els bessons P13 i P14 nasqueren en una unitat de cures intensives adultes, on era ingressada la mare, afectada de covid-19 severa. Però cap dels dos germans mostrà nivells detectaves d’ARN viral o proteïna en la femta. Jin et al. pensen que el fet que la mare adquirís la covid-19 a una edat gestacional de 31 setmanes, impedí que transmetés el virus a l’intestí fetal. La transmissió in utero es donaria especialment en la primera fase de la gestació quan la placenta té uns nivells més elevats d’expressió d’ACE2 i neuropilina.

El mecanisme de transmissió a través de la placenta i fins a l’intestí fetal no sembla gens clar. Hom ha detectat la presència de SARS-CoV-2 en placentes. De les 13 mares de la cohort, en 2 que tenien una covid-19 activa s’hi detectava la presència d’ARN viral en teixit placentari.

Una alternativa és la transmissió a través del líquid amniòtic, que pot ser ingerit pel fetus i passar així a l’intestí. En líquid amniòtic de mares gestant amb covid-19 s’hi ha detectat ARN viral.

Jin et al. dedueixen que hi ha un augment de risc de transmissió in utero de SARS-CoV-2 abans de la 27ª setmana de gestació. Aquesta transmissió conduiria a una infecció fonamentalment intestinal de SARS-CoV-2. Diversos estudis ja han assenyalat que la infecció intestinal de SARS-CoV-2 és més duradora que la respiratòria, tant en infants com en adults. Enteròcits i miòcits de l’intestí expressen els receptors que utilitza el SARS-CoV-2 com a porta d’entrada: ACE2 en el cas dels enteròcits i neuropilina en el cas dels miòcits. Els nivells d’ACE2 en l’intestí són especialment elevats al principi del segon semestre del desenvolupament fetal. Tant l’intestí fetal com infantil i adult no són tan accessible a les cèl·lules immunitàries com el sistema respiratori.

Els dos casos greus presentats en aquesta cohort, un d’ells mortal, podrien reflectir complicacions resultants de la infecció intestinal per SARS-CoV-2, però Jin et al. són conscients que calen cohorts més àmplies per arribar a conclusions més robustes.

Lligams:

- SARS CoV-2 detected in neonatal stool remote from maternal COVID-19 during pregnancy. Jenny C. Jin, Aparna Ananthanarayanan, Julia A. Brown, Stephanie L. Rager, Yaron Bram, Katherine Z. Sanidad, Mohammed Amir, Rebecca N. Baergen, Heidi Stuhlmann, Robert E. Schwartz, Jeffrey M. Perlman & Melody Y. Zeng. Pediatric Research (2022).

La sucralosa i la sacarina afecten la resposta glicèmica a través de canvis en el microbioma

Fisiologia: Els edulcorants són substàncies sense valor nutritiu que són percebudes com de sabor dolç intens fins i tot amb molt poca quantitat. I així hom els assum com a components pràcticament inerts de la dieta que substitueixen ni que sigui en part l’excés de sucres simples (sacarosa, fructosa, glucosa) tan habituals en l’alimentació occidental. El Laboratori d’Eran Elinav de l’Institut Weizmann de Ciència, dedicat a l’estudi del rol del microbioma en la fisiologia dels mamífers, no comparteix pas aquesta visió d’uns edulcorats no-nutritius inerts. Precisament, creuen que els edulcorants poden afectar el microbioma (és a dir el conjunt de microorganismes que viuen en el nostre cos) i, través d’aquesta afectació, alterar la resposta glicèmica. En un article a la revista Cell, presenten els resultats d’un assaig controlat i aleatoritzat de 120 persones adultes sanes. En el decurs de l’estudi algunes d’aquestes persones rebien saquets de sacarina, sucralosa, aspartam i estèvia que havien de consumir en dues setmanes. Les quantitats s’havien fixat per no depassar-hi la ingesta diària acceptada. Altres persones feien de control, i rebien saquets de glucosa o sense suplement. El microbioma dels participants eren monitoritzat en mostres orals, de femta. El metaboloma (el conjunt de metabòlits) era monitoritzat en mostres de plasma sanguini. Els quatre edulcorants estudiats alteraven el microbioma fecal i oral i el metaboloma plasmàtic. Únicament la sacarina i la sucralosa afectaven de manera significativa les respostes glicèmiques. En ratolins gnotobiòtics traslladaven els microbiomes dels participants en l’estudi observant respostes glicèmiques semblants.

Suez et al. presenten els resultats d’un assaig amb control aleatori sobre els efectes dels edulcorants no-nutritius en humans. Troben que la sucralosa i la sacarina interfereixen la resposta glicèmica en adults sans. Aquesta interferència és el producte d’efectes personalitzats sobre el microbioma i el metaboloma. En termes generals, l’impacte dels edulcorants sobre el microbioma té una relació causal amb una resposta glicèmia elevada.

Edulcorants artificials, microbioma i resposta glicèmica

Aquest estudi fou concebut per Jotham Suez i Eran Elinav. Suez i Elinav dissenyaren la intervenció, dirigiren l’assaig en humans i la recollida de dades, i foren els qui redactaren l’esborrany de l’article. Yotam Cohen dirigí totes les anàlisis computacionals. Rafael Valdés-Mas i Uria Mor participaren en les anàlisis computacions i aportaren eines i indicacions essencials. Mally Dori-Bachash realitzà el processament de mostres i la seqüenciació d’ADN. Sara Federici, Hagit Shapiro, Avner Leshem, Raquel Linevsky i Melina Heinemann ajudaren en els experiments i el processament de mostres. Niv Zmora participà en el disseny d’estudi i el desenvolupament de protocol. Aurelie Bukimer, Maya Zur, Rotem Ben-Zeev Brik, Shimrit Eliyahu-Miller, Alona Metz, Ruthy Fischbein i Olga Sharov coordinaren l’assaig aleatoritzat. Sergey Malitsky i Maxim Itkin realitzaren els experiments metabolòmics. Noa Stettner i Alon Harmelin supervisaren tots els experiments en ratolins gnotobiòtics. Christoph K. Stein-Thoeringer aportà eines i indicacions. Eran Segal i Eran Elinav co-supervisaren l’estudi.

Segal i Elinav declaren els seus interessos com a co-fundadors de Day Two. Elinav, a més, declara que és co-fundador de BiomX i consultor de Hello Inside and Aposense, així com membre del consell assessor científic de Cell.

Els autors tenen paraules d’agraïment pels altres menbres del laboratori Elinav i de la divisió de microbioma i càncer de DFKZ. També agraeixen Carmit Bar-Nathan per la tasca en l’animalari de ratolins gnotobiòtics.

Des de fa quatre dècades hom alerta de l’augment remarcable de la prevalença global de sobrepès, obesitat i hiperglucèmia, tant en la població infantil com en l’adulta. El més preocupant l’impacte que això té en forma de diabetes de tipus 2 i de malaltia cardiovascular.

Hom ha assenyalat el rol del consum de sucre en el sobrepès. Això ha conduït a la promoció d’edulcorants no-nutritius com la sacarina, la sucralosa, l’aspartam, l’acesulfam-K o l’estèvia. Díem que són no-nutritius perquè no aporten calories. Això fa que hom pensi que són “inerts” pel que fa a la resposta glicèmia postprandial. El consum d’aquests edulcorants ha crescut de manera massiva.

Els estudis en animals i humans no deixen clar l’impacte potencial d’aquest ús massiu d’edulcorants no-nutritius. Suez et al. pensen que l’heterogeneïtat dels resultats es podria resoldre en considerar el microbioma digestiu. El microbioma varia força d’individu a individu. Diversos estudis assenyalen que els edulcorants poden afectar el microbioma.

Suez et al. han conduït un assaig aleatoritzat i controlat (RCT) de diversos braços per comprovar els efectes de quatre edulcorants en la salut metabòlica humana i el microbioma. Els participants són voluntaris sans que no consumien habitualment edulcorants. Comparats amb els controls, els participants que reberen edulcorants patiren canvis microbiòmics. En els que reberen sucralosa o sacarina hi havia una alteració de les respostes glicèmiques. En transplantar els microbiomes dels participants en ratolins axènics, Suez et al. observaren un lligam causal i individualitzat entre el microbioma alterat per l’edulcorant i la intolerància a la glucosa.

L’estudi en humans

Els participants eren adults sans de 18 a 70 anys, i eren exclosos els qui consumien aliments o begudes que continguessin edulcorants en el sis mesos anteriors a l’estudi. Rebien saquets de glucosa o d’edulcorants que havien de consumir en dues setmanes. Després, hom mesurava els seus nivells de glucosa en un test estandarditzat de tolerància a la glucosa amb un monitoratge continu.

Mostres de femta i mostres orals servien per estudiar-ne el microbioma. Les mostres orals les prenien els participants en fer-se passar un hisop per la cavitat bucal al matí de 8 dies.

El protocol de l’estudi fou aprovat pel comitè ètic de l’Institut Weizmann.

Entre el 2018 i el 2020, un total de 131 participants elegibles foren convidats a grups de 4-12 persones per una trobada d’iniciació en l’Institut Weizmann de Ciència. Els participants signaren el consentiment informat. Es distribuïren en sis grups d’intervenció:
- aspartam, amb una dosi diària de 0,24 grams d’aspartam i 5,76 de glucosa.
- sucralosa, amb una dosi diària de 0,102 grams de sucralosa i 5,898 dee glucosa.
- sacarina, amb una dosi diària de 0,18 grams de sacarina i 5,82 g de glucosa.
- estèvia, amb una dosi diària de 0,18 grams de glucòsid d’estèvia i 5,82 grams de glucosa.
- vehicle de glucosa, amb una dosi diària de 5 grams de glucosa.
- sense suplement.

Dels 131 participants, 7 van haver d’interrompre la seva participació: 1 per un positiu en test d’embaràs, 1 per no agradar-li el gust de la sucralosa, 1 per patir nàusees després de fer un test de tolerància a glucosa, 1 per dolor i sagnia després d’inserir-se el glucòmetre, i 3 per dificultats de seguir el protocol de l’estudi.

Dels 124 participants que acabaren l’estudi, 4 foren exclosos de l’anàlisi: 1 per no registrar totes les dades glucomètriques i 3 per haver registrat menys de 4 dels 9 tests de tolerància a la glucosa.

Dels 120 participants inclosos en l’estudi, el 65% eren dones. L’edat mediana era de 29,95 anys (amb un interval interquartílic de 26,93 a 35,23 anys). Els grups eren uniformes pel que fa al pes, índex de massa corporal, ratio cintura-maluc, %HbA1c, proteïna reactiva C, colesterol total, colesterol HDL, pressió sanguínia sistòlica, pressió sanguínia diastòlica, freqüència cardíaca, transaminases ALT i AST, hàbits alimentaris i fumadors.

A més de la trobada del dia 0, hi havia dues sessions més, una al dia 14 i una altra al dia 28. Entre els dies 8 i 21 els participants consumien el contingut dels saquets d’edulcorants. Els participants havien de registrar activitats i àpats. Els saquets els havien de consumir dissolts en aigua tres vegades al dia (el matí, a la vesprada i al vespre).

Els participants rebien 50 grams de glucosa per realitzar-se a casa el test de tolerància a la glucosa. Havien d’haver passat entre 7 i 14 hores sense ingerir alimentats, fer activitat física o beure res més que aigua. Havien de dissoldre tota la glucosa en got d’aigua, i consumir-la en menys de dos minuts. Després havien de passar 2 hores més sense ingerir aliments o fer activitat física, i fer-se les mesures glucomètriques. Dels 1080 tests programats, 23 no es van fer i 37 no es van registrar adequadament.

Les mostres orals i fecals eren analitzades per seqüenciació Illumina.

Les mostres de plasma servien per a una anàlisi metabolòmica no-dirigida. S’hi feia una LC-MS per a la detecció de metabòlits semipolars, i una altra LC-MS per a metabòlits polars.

L’estudi en ratolins

Els ratolins eren Swiss-Webster WT adults mascles de 7 a 9 setmanes. Eren ratolins axènics, és a dir nascuts sense microbioma. Així quan se’ls transplantava microbiomes fecals procedents dels participants esdevenien ratolins gnotobiòtics (de microbioma conegut).

En els ratolins gnotobiòtics es conduïen tests de tolerància a glucosa.

Els resultats de l’assaig clínic

Els 120 participants eren repartits en 6 grups de 20 cadascun. Val a dir, però, que un total de 1.375 persones van passar entre el 2018 i el 2020 pel cribatge. La immensa majoria foren descartats pel fet de consumir edulcorants no-nutritius, una bona part sense saber-ho.

Els tests de tolerància a la glucosa dels 120 participants mostren una considerable heterogeneïtat en valors que van de 1225 mg·dL^-1·min^-1 a 7458 mg·dL^-1·min^-1. Aquesta heterogeneïtat era de base individual, i hi ha una correlació entre els valors de cada persona.

Els grups que havien rebut sacarina i sucralosa presentaven una resposta glicèmica elevada. Això no passava amb els grups que havien rebut aspartam o estèvia.

Pel que fa als nivells de glucèmia, els grups que rebien sacarina o estèvia mostraven un coeficient de variança més elevat.

Tots els participants presentaven una reducció modesta de la ingesta energètica durant l’assaig. Els nivells d’ingesta de carbohidrats, sucre, fibra, proteïna, greix i colesterol dels sis grups eren semblants.

En el decurs de l’estudi es prengueren 1.182 mostres de femta. La composició del microbioma en les mostres del dia 0 de l’estudi eren semblants en els sis grups. En el decurs de l’estudi la trajectòria dels quatre grups que reberen edulcorants diferia de la dels dos grups control.

En el microbioma oral també es registraven canvis. En el grup de sucralosa hi havia alteracions en l’abundància relativa de sis espècies de Streptococcus. En el grup de sacarina hi havia una reducció de l’abundància relativa de Fusobacterium. En el grup d’aspartam hi havia una reducció de Porphyromona i Prevotella nanceiensis.

Les alteracions microbiòmiques correlacionaven amb la resposta glicèmica. La sucralosa té una absorció intestinal pobra, i això facilita la seva interacció amb el microbioma digestiu.

Les anàlisis metabolòmiques mostren correlacions amb la resposta glicèmica. En el grup de la sucralosa hi ha 22 metabòlits que correlacionen significativament amb l’augment de la resposta glicèmica.

Els ratolins gnotobiòtics expliquen la relació causal entre els canvis de microbioma i les respostes glicèmiques

Mostres de femta dels participants del dia 1 i del dia 21 dels sis grups són emprades en els experiments de transplantament en ratolins axènics. Se seleccionaren els microbiomes dels 42 individus que havien mostrat una resposta més o menys potent.

Els microbiomes procedents dels grups de sacarina i sucralosa induïen una resposta glicèmia superior en els ratolins. Hi havia una correlació entre la resposta humana del microbioma i la resposta glicèmica del ratolí.

Variacions personals en el microbioma i resposta glicèmica

Els microbiomes eren caracteritzats particularment per la presència de gens bacterians que participen en processos metabòlics. Hi havia una correlació entre la variació personal en el microbioma i la resposta glicèmica. Per exemple, en el grup de la sucralosa, els canvis en la ruta de glucòlisi i del cicle de Krebs eren superiors en els individus que presentaven una major resposta glicèmica. En el grup de l’estèvia, la resposta glicèmica s’associava amb un augment de les vies de biosíntesi, degradació i metabolisme de purines i pirimidines. En el grup de l’aspartam, l’associació era en vies del cicle de la urea. En el grup de la sacarina, les persones amb major resposta glicèmica també mostraven un augment en la via de degradació del caprolactam.

Uns edulcorants no tan inerts

Suez et al. mostren en aquest assaig clínic que el microbioma humà respon als edulcorants no-nutrius. Aquesta resposta es transmet, de retruc, a la tolerància a glucosa. Concretament, sacarina i sucralosa indueixen un augment transitori de la tolerància a glucosa. Els nivells d’insulina únicament pujaven en el grup que rebia exclusivament glucosa i el que rebia estèvia.

Val a dir, que hi ha notables diferències individuals en aquestes respostes. Quelcom de semblant s’ha trobat en resposta a altres additius alimentaris com emulsificadors, conservants i colorants.

Els edulcorants artificials d’aquest estudi inhibien la secreció d’insulina en resposta a la glucosa. En el cas del grup de la sacarina i de la sucralosa això comportava un augment de la glicèmia.

Els quatre edulcorants estudiats produïen alteracions en el microbioma fecal i oral. No hi havia diferència, però, en els dos grups control (glucosa i no-suplementació). Això és relativament esperable en el cas de la sucralosa, la major part de la qual és excretada en la femta sense absorbir-se. En el cas de la sacarina, la major part és absorbida i només una fracció minoritària (5%-15%) és excretada en la femta. En el cas de l’estèvia, són els bacteris intestinals els qui degrades els glucòsids d’esteviol. L’aspartam és metabolitzat per enzims de l’hoste i absorbit en les regions proximals del tub digestiu, de forma que interactua menys amb el microbioma i, no obstant, segons Suez et al., també l’afecta.

Com actuen els edulcorants sobre el microbioma? Suez et al. pensen que en alguns casos poden induir una inhibició del creixement de certs microorganismes. Algunes poques espècies bacterianes poden experimentar, contràriament, un creixement pronunciat, bé ocupant nínxols que han estat buidats, o utilitzant directament l’edulcorant com a font d’energia o de carboni.

Suez et al., doncs, mostren com els edulcorants no són fisiològicament inerts. Insisteixen, però, que no hem d’oblidar que el consum excessiu de sucre simple (glucosa i sacarosa) té un impacte negatiu en la salut cardiovascular i en d’altres sistemes. El que cal, doncs, és aprofundir en els mecanismes moleculars i en la conseqüències clíniques dels edulcorants per optimitzar-ne les recomanacions. Com que aquest estudi s’ha fet en persones sense sobrepès i normoglicèmiques, caldria estudis addicionals en persones amb sobrepès i problemes glucèmics. També queda pendent conèixer la implicació microbiòmica del consum a llarg termini d’edulcorants.

Lligams:

- Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance. Jotham Suez, Yotam Cohen, Rafael Valdés-Mas, Uria Mor, Mally Dori-Bachash, Sara Federici, Niv Zmora, Avner Leshem, Melina Heinemann, Raquel Linevsky, Maya Zur, Rotem Ben-Zeev Brik, Aurelie Bukimer, Shimrit Eliyahu-Miller, Alona Metz, Ruthy Fischbein, Olga Sharov, Sergey Malitsky, Maxim Itkin, Noa Stettner, Alon Harmelin, Hagit Shapiro, Christoph K. Stein-Thoeringer, Eran Segal, Eran Elinav. Cell 185, 1-22 (2022).

- Microbiome and Non-caloric Sweeteners in Humans, a ClinicalTrials.gov.

Microcoàguls amiloides de fibrina i alteracions plaquetàries en la covid persistent

Hematologia: Etheresia Pretorius i Douglas B. Kell són els autors corresponsals d’un article a la revista Cardiovascular Research que examina la hipòtesi que microcoàguls i desordres plaquetaris expliquen algunes de les seqüeles post-agudes de la infecció per SARS-CoV-2 que es denominen “covid persistent”. Aquests investigadors sud-africans han reportat microcoàguls amiloides de fibrina i hiperactivació plaquetària en pacients de covid persistent, i pensen que podria ésser una diana terapèutica per tractar aquesta condició. Per això establiren un registre de pacients a través d’una plataforma en-línia. En aquest article utilitzen dades de 845 pacients de covid persistent de Sud-Àfrica. En 80 pacients també han obtingut mostres de sang. Entre els pacients del registres les comorbiditats més rellevants són la hipertensió, la dislipidèmia (sobretot hipercolesterolèmia), malaltia cardiovascular i diabetis mellitus de tipus 2. El 70% són dones. Entre els símptomes més habituals hi ha la fatiga, l’emboirament, la pèrdua de concentració i oblits, dificultats per respirar i dolors articulars i musculars. Les anàlisis de sang indiquen l’associació de microcoàguls i desordres plaquetaris amb els símptomes de la covid persistent. Pretorius et al. pensen que els microcoàguls amiloides de fibrina bloquen capil·lars inhibint el transport d’oxigen als teixits, alhora que s’acompanyen d’hiperactivació plaquetària. El tractament d’aquestes endoteliopaties podria ser útil, i fan una crida a realitzar assaigs clínics en aquest sentit. El mètode d’anàlisi de sang que han utilitzat en aquest estudi ajudaria a classificar els pacients que més se’n podrien beneficiar.

Microfotografries representatives (A) de microcoàguls en el plasma d’un pacient diagnosticat de covid persistent 11 mesos després de la fase aguda de la infecció, amb mostra tenyida amb tioflavina. Imatge de la hiperactivació plaquetària (B) emprant PAC-1 i CD62PE com a marcadors. Imatge de restes cel·lulars en la fracció d’hematòcrit de la mostra de sang (C). Presència de microcoàguls i plaquetes en un altre pacient automedicat amb aspirina (D i E).

Microcoàguls i covid persistent

Etheresia Pretorius és investigadora del Department of Physiological Sciences de la Stellenbosch University. Ha realitzat l’anàlisi de mostres, té cura del registre de covid persistent, i ha liderat l’estudi. Chantelle Venter, del mateix Departament, realitzà l’anàlisi plaquetària. Gert Jacobus Laubscher, de la Mediclinic Stellenbosch realitzà la recollida de mostres i diagnosticà i tractà els pacients. Maritha J. Kotze, de la Division of Chemical Pathology del Tygerberg Hospital, a Ciutat del Cap, contribuí a fer la contextualització científica i a editar l’article. Liam R. Watson, Khansu Rajaratnam, Bruce W. Watson i Sunday O. Oladejo, de la School for Data Science de la Stellenbosch University, analitzaren el registre. Douglas B. Kell edità i redactà l’article.

El Comitè Ètic de Recerca en la Salut de la Stellenbosch University va aprovar el protocol d’extracció i anàlisi de sang. Kotzer declara que és directora i accionista de Gknowmix Ltd. Pretorius declara que és directora de BioCODE Technologies. Kell agraeix el finançament de la Novo Nordisk Foundation. Kotze reconeix el suport del South African Medical Research Council en el desenvolupament d’infrastructura. Els autors tenen paraules d’agraïment pels pacients que participaren en aquest estudi.

L’article fou tramès a la revista el 9 de maig, acceptat el 16 de juliol i publicat el 6 d’agost.

Hom estima en un 30% els pacients de covid-19 que pateixen símptomes debilitants al llarg de setmanes o mesos després de la fase aguda d’infecció per SARS-CoV-2. Entre els símptomes més habituals d’aquesta covid persistent hi ha fatiga recurrent, debilitat muscular, dificultat respiratòria, insomni, ansietat o depressió. Hi ha patrons comuns als que trobem en l’encefalomielitis miàlgica o síndrome de fatiga crònica, la síndrome taquicàrdica ortostàtica postular o la síndrome d’activació de mastòcits.

Pretorius et al. assenyalen que un component important de la covid-19 severa és l’endotelialitis induïda pel virus. Això comportà una disrupció de la funció endotelial normal, amb alteració subsegüent de la fisiologia de la coagulació. L’augment dels nivells de VWF condueix a una hiperactivació plaquetària i de la via enzimàtica de coagulació. Es formen microcoàguls amiloides de fibrina que són resistent a la fibrinòlisi. Amb una anàlisi proteòmica, Pretorius et al. trobaren en estudis previs desregulacions de SAA i α2AP. La microscòpia de fluorescència els permet de detectar la formació d’aquests coàguls. El grup de Kell ha pogut elaborar un sistema de classificació d’aquesta patologia de plaquetes i microcoàguls.

Per tal d’escatir la rellevància d’aquest mecanisme en cada pacient de covid persistent és important conèixer les comorbiditats presents.

Més de 800 pacients estudiats i més de 80 mostres de sang analitzades

El South African Long COVID/PASC registry és una plataforma en-línia en la que els pacients poden reportar símptomes i comorbiditats prèvies. Totes les dades són anonimitzades.

En aquest estudi entra una cohort de 845 participants.

Les mostren de sang procedeixen de 80 pacients (35 dones i 45 homes) visitats pel doctor Laubscher. La sang era extreta en presència de citrat per venopuntura. La sang sencera era centrifugada. Les anàlisi de l’hematòcrit es feien el mateix dia. El sobrenedant de plasma pobre en plaquetes eren conservat en ultracongelació per a ulterior anàlisi.

Les mostres d’hematòcrit eren exposades als marcadors fluorescents CD62P i PAC-1. Aquests marcadors identifiquen les plaquetes.

En les mostres de plasma s’identificava la formació de microcoàguls amb la tioflavina T.

Dels 845 pacients estudiats, uns 87 (10%) no havien estat diagnosticats de covid-19 amb un test de PCR. D’aquests 845 pacients, 593 eren dones i 252 homes. El 76% dels pacients tenia entre 31 i 60 anys. La majoria dels pacients presentaven comorbiditats com la hipertensió, la hipercolesterolèmia, la diabetes de tipus II, malalties autoimmunitàries o trastorns de coagulació.

Fatiga, emboirament, pèrdua de concentració, dificultat de respiració i dolors articulars i musculars eren els símptomes més reportats. Menys freqüents eren els problemes renals o digestius, o baixos nivells de saturació d’oxigen.

En totes les mostres de sang analitzades hi havia presència de microcoàguls i patologies plaquetàries. S’aplicaren a 30 pacients l’escala de classificació: la puntuació mitjana era de 7 ± 1,3, indicativa d’una activació plaquetària moderada.

Perspectives per al tractament de la covid persistent

Pretorius et al. pensen que la hipertensió, la hipercolesterolèmia o la diabetes mellitus de tipus 2 poden jugar un paper important en el desenvolupament de la covid persistent. La hipercolesterolèmia i la hipertensió ja s’associen amb una alteració de la funció endotelial a través de processos vasculars d’estrès oxidatiu i inflamació. En pacients amb covid persistents és molt prevalent la presència de microcoàguls amiloides i de patologies plaquetàries. Els microcoàguls amiloides es diferencien dels microcoàguls que sí es poden degradar per fibrinòlisi. Els amiloides es caracteritzen per estructures de fulla beta, i són al darrera d’un ample ventall de proteïnopaties. Els microcoàguls amiloides, pel seu caràcter insoluble i inert, no afecten la viscositat del plasma, però poden contribuir a dany endotelial. A aquest efecte s’uneix el que directament produeixen les plaquetes hiperactivades.

Pretorius et al. pensen que el seu sistema de gradació de plaquetes i coàguls es podria emprar com a mètode diagnòstic per a la identificació primerenca d’una possible covid persistent en pacients convalescents de la fase aguda d’infecció per SARS-CoV-2. Però, a més, seran necessaris assaigs clínics per aconseguir tractaments efectius contra aquesta condició.

Lligams:

- Prevalence of symptoms, comorbidities, fibrin amyloid microclots and platelet pathology in individuals with Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC). Etheresia Pretorius, Chantelle Venter, Gert Jacobus Laubscher, Maritha J Kotze, Sunday O. Oladejo, Liam R. Watson, Kanshu Rajaratnam, Bruce W. Watson & Douglas B. Kell. Cardiovascular Diabetology 21: 148 (2022)